BostonⅠ型人工角膜術后角膜融解綜述

胡 健，黃一飛

解放軍總醫院 眼科，北京 100853

世界衛生組織評估2010年全球盲人近3 900萬，角膜病導致的雙眼盲占12%(490萬)；多數角膜盲病人在發展中國家[1]。角膜移植是治療角膜盲的有效手段之一，但對于多次角膜移植失敗、角膜移植高風險或晚期眼表疾病無法進行常規角膜移植的患者，人工角膜可能是復明的最好選擇。美國眼科學會報道人工角膜適應證已擴展至單眼或雙眼多次角膜移植失敗后植片混濁、眼外傷、病毒性角膜炎、角膜緣細胞缺陷、無虹膜、Stevens-Johnson綜合征、硅油眼角膜病變和先天性角膜混濁[2]。BostonⅠ型人工角膜(Boston typeⅠkeratoprosthesis，BKPro)又 稱Dohlman-Doane人工角膜，是世界上應用最廣泛的人工角膜。自1992年美國食品藥品監督管理局(FDA)批準其臨床應用以來，每年全球手術量不斷提高，截止2015年3月全球已有超過12 000例人工角膜手術[3]。角膜融解又稱為角膜無菌性壞死或無菌性角膜融解，是BKPro術后較常見、危害很大且處理棘

手的問題。角膜融解可引起眼內炎、房水滲漏、低眼壓、脈絡膜脫離和(或)視網膜脫離、脈絡膜出血、人工角膜脫出等嚴重后果[4-5]。這些均可導致永久性視覺喪失或眼球完整性遭到損害，因此角膜融解是所有專注于人工角膜的醫生的研究焦點之一。BKPro術后角膜融解發生率文獻報道差異較大，為0 ～ 30.4%[2,4,6]。隨訪1 ～ 2年的累積發生率7%，隨訪超過2年的累積發生率為11%；早期角膜融解發生于術后1年內，晚期角膜融解則發生于數年后[4]。有多中心研究報道術后7年累積發生率為19.5%[7]。

1 BKPro術后角膜融解的影響因素

1.1 人工角膜材料與設計 BKPro術后發生角膜融解的機制尚不完全明了。發生機制可能與基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)家族有關[4]。MMP在細胞外基質如膠原、黏多糖的降解中起重要作用。若角膜正常愈合過程中產生過量MMP，會發生病理性角膜融解。角膜組織需要的葡萄糖、氨基酸、維生素和其他營養物質多由房水提供。早期的BKPro后板由聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate，PMMA)制成，房水無法通過，因此影響角膜組織的營養，術后角膜融解發生率很高。經改進后板有8個直徑1.3 mm小孔允許房水經過，角膜融解發生率由51%降至10%[8]。眼球運動時載體植片與BKPro鏡柱之間的摩擦可能誘導MMP表達，從而出現角膜融解；這可以解釋為何角膜融解多出現于鏡柱周圍[4,9]。有很多報道采取了對PMMA和鈦進行表面處理的方法，包括PMMA表面進行羥基磷灰石涂層和碳酸鈣涂層[10-11]、噴砂處理的鈦質袖套[12]、采用氣溶膠沉積方法制成羥基磷灰石-鈦復合體等[13]，從中探尋增加人工角膜與角膜黏附的方法，以減少組織融解，但結果有待在臨床實踐中進一步驗證。

1.2 人工角膜后膜(retroprosthetic membrane，RPM) RPM是人工角膜后表面纖維血管組織增殖的產物，是角膜融解發生的顯著風險因素[9]。該膜來源于角膜基質越過后彈力層向后生長，化生的晶狀體上皮也參與其中[14]。美國眼科學會統計BKPro術后RPM發生率為30.0%±19.0%[2]；發生率隨著時間而增加，術后5年為49.7% ～ 51.7%[7,15]。發生RPM的風險因素是感染性角膜炎和無虹膜[16]。RPM堵塞后板的孔，影響角膜組織的營養，與角膜融解的發生有關[4,9,17]。選擇鈦質的后板或直徑大的后板可能有助于減少RPM形成[18-19]。有學者通過病例對照研究發現鈦質后板與PMMA后板相比并未減少RPM形成[20]。

1.3 感染性角膜炎 BKPro術后發生感染性角膜炎者角膜融解風險大大增加[21-22]。角膜融解可發生于感染期，也可發生于感染控制后[4]。大多數與感染相關的角膜融解發生于感染浸潤部位或持續性上皮缺損區[4]。

1.4 嚴重眼表疾病 角膜組織需要的氧主要由淚膜彌散而來，此外淚液還提供角膜上皮完整性必需的鉀、鈣和氯化鈉。BKPro術后眼表并發癥與眼表蒸發性干眼和眼表炎癥有關[23-24]。周邊角膜融解一般發生于術后未戴繃帶鏡者[25]。眼燒傷后持續性角膜上皮缺損引起角膜融解[26]。Utine等[25]報道66例KBPro手術中發生角膜融解的4例(6.1%)均為自身免疫疾病患者，包括2例Sjo"gren綜合征、2例Stevens-Johnson綜合征/毒性表皮壞死溶解綜合征。研究顯示Stevens-Johnson綜合征[27]、眼類天皰瘡[27]、移植物抗宿主病患者淚液中MMP增多[28]；Rober等[29]認為BKPro病人淚液MMP增多與原存在的眼表炎癥有關，與BKPro手術無關。在已知存在自身免疫疾病的患者，術前應進行系統免疫調節治療[25]。嚴重眼表疾病者在BKPro術前應進行眼表重建或角膜緣干細胞移植治療[30]。

2 臨床表現、診斷與治療

2.1 臨床表現與診斷 角膜組織融解通常開始于鏡柱周圍，表現為基質變薄，隨著病情發展，角膜與KPro之間形成空隙[3]。常規裂隙燈檢查、角膜熒光素鈉染色是發現角膜融解的關鍵。需要指出的是，有些角膜融解同時存在繼發的低眼壓、脈絡膜脫離和/或視網膜脫離。此外，前節檢查儀器光學相干斷層掃描(OCT)能夠為診斷和病情評估提供重要信息[31-32]。

2.2 預防與治療 預防KBPro術后角膜融解，除了控制上述風險因素之外，其他措施包括術后應用角膜繃帶鏡、口服四環素類藥物(如強力霉素)、局部應用抗炎藥物(尤其是糖皮質激素)、局部應用抗感染藥物等。

角膜融解的治療策略，主要是盡可能恢復眼表、使用MMP抑制劑和恢復眼球結構完整性[4]。輕度角膜融解(無房水滲漏)可采取保守治療如適當的角膜繃帶鏡、外側瞼緣縫合。嚴重的角膜融解只能通過更換人工角膜及載體植片的方法進行治療[5,9]。Chan等[30]報道了其他一些手術方法，如板層角膜移植、治療性穿透性角膜移植、滲漏處縫合、眼球摘除等。Feng等[33]報道了一種更換載體植片而保留BKPro的方法。解放軍總醫院劉莉等[34]將耳軟骨應用于BKPro術后角膜融解的處理，臨床療效顯著。

近期報道腫瘤壞死因子α抑制劑Infliximab能夠顯著抑制炎癥，阻止角膜融解過程[35]。角膜交聯能夠增加角膜生物力學特性，并且抵抗膠原溶解酶的作用，可用于角膜融解高風險的患者[36-37]；復發性角膜融解可考慮角膜原位交聯聯合板層角膜移植和羊膜移植[38]。若最終角膜融解無法控制，只能更換角膜載體或同時更換人工角膜。

3 結語

人工角膜是復雜角膜盲患者多次角膜移植失敗或無法進行角膜移植時的最后選擇。它屬于復雜手術，影響手術效果的因素很多。角膜融解是影響人工角膜預后的主要并發癥之一，嚴重者導致不可逆性視覺喪失。為了減少角膜融解發生概率，對風險因素尤其是人工角膜后膜和感染性角膜炎必須嚴密隨訪、積極治療，并且強調患者遵循醫囑，終身定期隨訪。