柴胡疏肝散在抑郁癥治療中的研究進展*

趙 靜 龍 彬 朱麗萍

抑郁癥是以心境低落、興趣下降或愉快感缺失、精力下降或易感疲勞為核心癥狀的精神科疾病。抑郁癥不僅能影響個人的工作、學習和日常生活，而且會影響幸福感，導致生活質量和社會功能下降。世界心理健康調查組織顯示，根據美國精神障礙診斷與統計手冊第4版（DSM-IV）診斷標準的重癥抑郁癥在10個發達國家的平均終身患病率為14.6%，在8個發展中國家的終身患病率為11.1%［1］。目前，抑郁癥治療最主要的方法還是藥物治療，常用藥物為西藥抗抑郁劑，主要包括三環類、四環類、單胺氧化酶抑制劑、選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）、5-HT和 NE再攝取抑制劑（SNRI）等，在臨床使用的總體有效率達到60%左右，大多數患者癥狀能得到改善，回歸社會。然而，在臨床治療過程中，也發現有不少患者常常會抱怨有惡心、頭痛、失眠、激動、體質量增加、嗜睡和性功能障礙等不良反應，也因此一部分患者會中斷治療從而導致病情遷延不愈甚至加重。除藥物治療外，心理治療也是輕中度抑郁癥治療的一種方法，但是根據世界衛生組織的調查，在全世界大約一半國家的患者無法得到及時有效的心理治療或面詢，尤其是在那些發展中國家［2］。中藥（Traditional Chinese Medicine，TCM）作為世界上最古老的醫療體系之一，能滿足更高緩解率，更快起效，更持續的抗抑郁作用，更少的不良反應的需求，正在引起人們越來越多的關注［3，4］。柴胡疏肝散是中國傳統的抗抑郁方劑，既往的基礎和臨床研究顯示，柴胡疏肝散具有顯著的抗抑郁作用。本文就柴胡疏肝散對抑郁癥的療效及其作用機制進行綜述。

1 抑郁癥中醫證候類型及柴胡疏肝散簡介

中醫在全世界廣泛用于抑郁癥的補充治療，按照中醫理論，可以用八大參數：陰和陽、表和里、熱和寒、實和虛來反映身體的狀況。此外，氣、血、津液分布、臟腑分屬等理論也被提及。根據中醫理論，抑郁癥的發作往往是由于被強烈情緒“損害”。肝氣首先受到影響，其次是五臟氣機不條暢，特別是肝臟、脾臟和心臟，造成了氣血失調。肝郁可以克制脾臟功能，也可導致心氣受損。如果心臟的營養和安寧受損就會導致不穩定和郁悶的心情。當氣郁日久遷延得不到改善就會郁積轉化為火。2015年 Yeung WF等［5］的一項薈萃分析，納入61個中草藥治療抑郁癥的隨機雙盲研究，共有2 504個個體、27個草藥。分析得出了常見的四種證候類型：肝氣郁滯、肝郁脾虛、心脾兩虛、肝脾郁兼氣滯。其中，柴胡疏肝散主要用于肝郁和氣滯。

柴胡疏肝散方劑是由陳皮（醋炒）、柴胡6 g、川芎6 g、香附6 g、枳殼（麩炒）6 g、芍藥9 g、和甘草（炙）3 g組成。方中以柴胡功善疏肝解郁，用以為君。香附理氣疏肝而止痛，川芎活血行氣以止痛，二藥相合，助柴胡以解肝經之郁滯，并增行氣活血止痛之效，共為臣藥。陳皮、枳殼理氣行滯，芍藥、甘草養血柔肝，緩急止痛，均為佐藥。甘草調和諸藥，為使藥。諸藥相合，共奏疏肝行氣、活血止痛之功。

2 柴胡疏肝散與抑郁癥治療

早在2001年開始，國內就陸續出現了柴胡疏肝散治療抑郁癥的臨床試驗研究。臨床研究均顯示柴胡疏肝散治療抑郁癥有效且安全。其中包括柴胡疏肝散與其他抗抑郁劑的頭對頭隨機對照臨床試驗。譬如，2013年王充［6］的研究比較柴胡疏肝散與口服馬來酸曲美布丁片聯合黛力新治療功能性消化不良伴焦慮抑郁狀態的療效，結果顯示柴胡疏肝散對抑郁狀態療效確切，能夠改善患者的臨床癥狀，提高生活質量。2016年張勇［7］比較柴胡疏肝散和常規西藥治療肝氣郁結型抑郁癥的療效和安全性，結果顯示中藥治療組治療有效率高于對照組（97.67%vs81.40%），不良反應發生率低于對照組（6.98%vs 23.26%）。

有關抗抑郁劑聯合柴胡疏肝散與單用抗抑郁劑之間的隨機對照研究的方面，2010年楊滿菊［8］比較柴胡疏肝散合并西藥治療和單純西藥治療對改善帕金森病患者抑郁癥狀療效和安全性，結果顯示中西醫結合治療臨床療效明顯優于單純西醫治療，并且柴胡疏肝散能減少患者不良反應的發生。劉蘭英等［9］的研究結果顯示文拉法辛聯合柴胡疏肝散治療抑郁癥，能加快文拉法辛的起效時間，且療效顯著，能降低文拉法辛的不良反應。

還有一些薈萃分析研究，2012年Wang Y等［10］的薈萃分析納入以柴胡疏肝散單藥或者與其他抗抑郁劑聯合使用與抗抑郁劑治療抑郁癥的隨機對照研究，且每項研究樣本量必須大于60例，旨在評估柴胡疏肝散在抑郁癥治療中的有效性和安全性。共納入10個隨機對照試驗835個對象。結果顯示柴胡疏肝散治療抑郁癥有效且安全。2015年王鳳姣等［11］進行了柴胡疏肝散聯合氟西汀治療中風后抑郁隨機對照試驗的薈萃分析，共納入12個隨機對照試驗，900個對象，結果顯示柴胡疏肝散聯合氟西汀組治療腦卒中后抑郁在臨床療效、神經功能缺損程度評分方面優于氟西汀組，胃腸道及自主神經系統不良反應方面，柴胡疏肝散聯合氟西汀組發生率低于氟西汀組。

3 柴胡疏肝散抗抑郁作用機制研究

3.1 對腦內神經遞質的影響 抑郁癥治療過程中，抗抑郁藥物多是通過增加突觸間的神經遞質濃度來發揮作用的，單胺假說認為抑郁癥的發生主要是中樞神經系統中的5-HT、NE釋放減少，突觸間含量下降所致，目前多種抗抑郁藥都是基于單胺假說而研發。而柴胡疏肝散方劑可能通過對中樞神經系統單胺類神經遞質水平產生影響而起到抗抑郁作用。2012年崔廣智等［12］用利血平誘導小鼠抑郁模型，將動物分為模型組、對照組、氯米帕明組、芍藥苷組灌胃給藥7 d，發現芍藥苷能明顯升高小鼠腦組織中NE和5-HT含量。李越蘭等［13］的研究顯示柴胡-白芍水煎劑能提高慢性應激性大鼠模型海馬區域的DA、NE、5-HT的再攝取功能，從而起到抗抑郁的作用。2016年Wang Y等［14］對小鼠抑郁模型的研究發現，應用柴胡和芍藥預處理后能升高海馬和皮質組織中5-HT和NE的濃度，與氟西汀相比，柴胡和芍藥具有良好的抗抑郁作用。2015年Zhang K等［15］的小鼠動物研究顯示，甘草通過調節血清素能和多巴胺能系統而發揮抗抑郁作用。柴胡疏肝散正是由柴胡為君藥，芍藥、甘草為佐藥的復合方劑，這些單味草藥的組合作用通過影響中樞單胺類神經遞質水平，使得柴胡疏肝散發揮著顯著的抗抑郁作用。

3.2 對腦內BDNF表達的影響 抗抑郁劑和心境穩定劑可影響神經營養因子（BDNF）信號傳導通路。Zhang Y等［16］的研究發現不同類型的抗抑郁藥物，包括文拉法辛、米氮平和氟西汀均能顯著增加CUMS大鼠海馬和前額葉皮質中的BDNF蛋白水平。這些結果提示腦中BDNF水平的增加可能是各種抗抑郁藥發揮其治療效果的關鍵機制。鄧穎等［17］的研究顯示，柴胡疏肝散和氟西汀一樣能改善大鼠抑郁模型的行為學指標，能使海馬、額葉皮質、杏仁核區BDNF及TrkB表達增強。Chen XQ等［18］的研究旨在發現柴胡皂苷A（柴胡疏肝散的主要成分之一）對圍絕經期慢性不可預見性輕度應激（Chronic Unpredictable Mild Stress，CUMS）大鼠的抗抑郁作用機制。結果顯示柴胡皂苷A通過促進海馬中的BDNF-TrkB信號傳導產生了抗抑郁作用。由此可見，柴胡疏肝散和文拉法辛、氟西汀等一樣能增加大腦BDNF的表達水平，從而產生抗抑郁作用。

3.3 對海馬神經細胞再生的影響 目前的研究顯示幾乎所有現行的抗抑郁劑都是通過促進成年腦神經元再生而起抗抑郁作用［19］。樊蔚虹等［20］的研究顯示柴胡疏肝散能使得卒中后抑郁（PSD）大鼠模型海馬的Bcl-xs蛋白表達下降，能使得Bcl-xl蛋白表達升高，柴胡疏肝散對PSD模型大鼠海馬Bcl-xs，Bcl-xl基因表達的調節作用可能是其干預海馬神經細胞凋亡的機制之一。在CUMS大鼠模型造模成功后，研究發現大鼠海馬區的細胞外調節蛋白激酶5（Extracellular Regulated Protein Kinases 5，ERK5）活性被明顯抑制，而 Qiu J等［21］的研究結果顯示柴胡疏肝散能改善大鼠的抑郁樣行為，與氟西汀一樣提高ERK5活性，包括提高ERK5、磷酸化ERK5、ERK5的mRNA的表達，提示柴胡疏肝散的抗抑郁機制可能是通過逆轉應激誘導的ERK5活性損害而介導的，而ERK通路參與細胞增殖與分化、細胞形態維持、細胞骨架的構建、細胞凋亡等多種生物學反應。同樣，C-Jun氨基末端激酶（JNK／SAPK）信號轉導在神經細胞凋亡中起關鍵作用，據報道與抑郁癥密切相關。研究發現柴胡疏肝散灌胃14 d，可明顯改善曠場試驗的活性和體質量。另外，柴胡疏肝散還可抑制CMUS大鼠海馬組織JNK的表達減少凋亡［22］。由上可見，柴胡疏肝散可以通過對海馬區神經元凋亡的抑制及再生的修復而起到顯著的抗抑郁作用。

3.4 對神經內分泌功能的影響 近年來大量的研究資料均證實某些內分泌改變與抑郁癥的發生有關。抑郁癥患者可能存在下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能障礙，對HPA軸功能進行調節可能成為抗抑郁劑的又一作用靶點。研究證實，柴胡疏肝散可以降低CMUS大鼠抑郁模型血漿腎上腺皮質激素的水平，通過調節慢性應激引起的HPA軸功能亢進起到抗抑郁作用［18，23］。李云輝等［23］的研究將 40只 SD大鼠隨機分為正常對照組、未處理組、氟西汀組、柴胡疏肝散組。除正常對照組外，均暴露于不可預見的輕度壓力持續4周誘發抑郁癥。可見抑郁癥大鼠模型血漿CRH和ACTH水平升高。而柴胡疏肝散能調節慢性應激引起的大鼠HPA活動過度，具有抗抑郁作用。

臨床發現女性在產后、圍絕經期抑郁癥的發病率增高，有學者提出抑郁癥患者可能存在下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）軸功能障礙。有一項動物研究［24］顯示，內源性雌激素對男性和女性都有抗抑郁作用。缺乏內源性雌激素會減少度洛西汀的抗抑郁作用。內源性雌激素水平主要改變女性5-HT系統，而度洛西汀給藥后，內源性雌激素水平對DA和5-HT代謝均有調節作用。提示雌激素可能在抑郁癥的發生和抗抑郁藥物的療效中起著重要的作用。Chen S等［25］的研究發現，雌激素受體（ER）α／ERβ比值的升高可能在柴胡疏肝散的藥理作用機制中起作用。此外，這個比率可以作為評估動物模型情緒狀態的潛在指標，可以被認為是未來圍絕經期焦慮和抑郁的治療靶點。

3.5 對免疫炎癥的影響 在心境障礙中，免疫系統和細胞因子可能起了一個調節作用。血漿中細胞因子水平的增高可能與抑郁癥和抑郁行為有關［26］。相反地，接受各種細胞因子治療的患者會有很多的抑郁癥狀，包括抑郁、興趣下降和胃納下降等［27］。有研究顯示，柴胡疏肝散的主要成分能抑制白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）起到抗抑郁作用［18］。另有研究報道，柴胡疏肝散能抑制脂質過氧化，減輕氧化損傷，調節抗氧化能力，接受治療的小鼠具有較高的超氧化物歧化酶（SOD）和肝臟中的過氧化氫酶活性，柴胡疏肝散的抗氧化活性有助于其抗抑郁作用［28］。

3.6 其他 有研究［29］發現抑郁癥患者多個地區的局部腦血流（rCBF）下降。服用柴胡疏肝散患者和氟西汀患者組的雙側額葉和左顳葉的rCBF均低于健康對照組，用柴胡疏肝散治療8周后復查SPECT顯示rCBF與臨床癥狀的改善之間存在一致性，提示柴胡疏肝散可能通過改善局部腦血流起到抗抑郁作用。柴胡疏肝散方劑中具有理氣作用的單藥是枳殼，謝英［30］根據中藥的促動力抗抑郁假說，將枳殼的有效成分水合陳皮內酯作為研究對象，旨在探討水合陳皮內酯是否發揮了類似于柴胡疏肝散的抗抑郁作用，結果顯示水合陳皮內酯是柴胡疏肝散藥理療效的關鍵成分之一，促動力藥中的水合陳皮內酯發揮了類似柴胡疏肝散的抗抑郁作用，水合陳皮內酯促胃腸動力抗抑郁的共同靶點是去甲腎上腺素受體α2。此外，還有研究［31］篩選慢性應激抑郁模型大鼠海馬內特異性表達的microRNAs，觀察中藥柴胡疏肝散對海馬內microRNAs表達的影響。結果發現miR-125a和miR-182在干預后恢復正常，提示這兩個microRNAs可能是中藥柴胡疏肝散抗抑郁的作用靶點，應進一步分析其靶基因以及作用機制。

西藥抗抑郁劑主要通過一個靶點或幾個靶點來起到抗抑郁作用，柴胡疏肝散利用中醫理論對抑郁癥的治療可能是通過多方位、多靶點、整體調節來起作用的。

4 總結和展望

有關柴胡疏肝散的抗抑郁療效的臨床試驗有許多，然而其詢證級別并不高，好的隨機雙盲研究近十余年來并不多見。今后需要更嚴謹設計的臨床試驗以進一步為完善柴胡疏肝散的療效和安全性提供理論和實踐依據。同時，有關抗抑郁機制的研究一直局限在基礎研究方面（主要在動物模型上），然而動物模型可能并不能完全復制人類的生理心理變化，因此今后可以進一步在臨床研究中結合以往基礎研究有陽性發現的生物標志物進行隨訪檢測，從而為尋找柴胡疏肝散的作用靶點進行理論和實踐探索，為今后推廣柴胡疏肝散的應用以及預測其療效做出貢獻。