補腎活血類中藥治療絕經期骨質疏松癥的研究進展*

葉丙霖，李盛華，王想福，李淑玲

1甘肅省中醫藥研究院，甘肅 蘭州 730050；2甘肅省中醫院

絕經期女性由于卵巢功能減退，雌激素水平下降，易患骨質疏松癥(osteoporosis，OP)，并引起骨折的發生。單純西藥治療該病效果欠佳，且無法解決患者的伴隨癥狀。隨著中醫藥治療絕經期女性骨質疏松癥的深入研究，加之中醫藥治療該病有“簡、效、廉”的優點，可作為西醫治療該病的有效補充。絕經期骨質疏松癥常與腎相關，本文就功效為活血補腎類的中藥治療絕經期骨質疏松的作用機制進行綜述，以期為中醫藥治療該病提供臨床及科研思路。

1 骨質疏松癥的概念

OP是一種以骨密度和骨質量下降、骨脆性及骨折風險增加為主要特征的全身性代謝性骨骼疾病，其病理改變為骨礦物質含量下降，骨應力減低，骨微結構紊亂和破壞。臨床表現主要為疼痛、駝背及身高縮短、脆性骨折和生活質量下降等。女性絕經期后由于卵巢功能快速下降和循環激素包括雌激素的下降，發病率較男性多，而且無早期先兆癥狀，可引起一系列心理、生理變化[1-2]。絕經后婦女丟失骨量大約為20%。由于目前臨床使用西藥多有嚴重副作用，中藥為植物類藥物，其作用效果明顯且副作用較小，成為近年防治骨質疏松的研究熱點[3-4]。根據世界衛生組織(WHO)對OP的診斷標準，測得的骨密度值即T值≥-1.0為正常-2.5＜T值＜-1.0為低骨量 (骨量減少)，T值≤-2.5為骨質疏松。原發性OP可分為Ⅰ型絕經后OP 和Ⅱ型老年性 OP[5]。

2 補腎活血中藥治療絕經期骨質疏松癥的機理

補腎活血中藥中研究較多的為杜仲、淫羊藿、巴戟天、骨碎補等。該類藥物通過提高骨密度，改善骨組織微結構，減少激素水平降低造成的骨的高轉換，阻止骨量丟失，調控OPG/RANKL/RANK軸系統等來預防和治療OP，并以此來預防骨質疏松的發生或加重。

2.1 骨結構的影響 有研究[6]表明骨碎補可增加去卵巢后骨質疏松大鼠的骨密度，改善微結構，提高骨生物力學強度，對骨質疏松起到治療作用。杜仲中有效化學成分總黃酮具有防止骨質流失和骨小梁微結構惡化的作用[7]。大量實驗研究[8-10]表明，杜仲能提高去勢大鼠的骨密度值，緩解骨小梁微結構破壞，抑制骨吸收、調節骨代謝功能的藥效作用，具有明顯的抗絕經后骨質疏松癥(PMOP)的作用。張賢等[11]鏡下發現，與模型組大鼠比較，杜仲組股骨和腰椎骨中偶見脂肪顆粒，骨小梁較為致密，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05)，說明杜仲對去勢大鼠所致的骨質疏松具有良好的干預作用。曹春雨等[12]觀察發現黔嶺淫羊藿總黃酮類成分(YYH-C)能有效控制去卵巢所致骨質疏松模型大鼠的骨量丟失，防止骨顯微結構的改變，抑制骨吸收亢進，進而對抗去卵巢后的高轉換型骨質疏松癥。盧敏等[13]以淫羊藿總黃酮膠囊為觀察組與對照組骨松寶膠囊相比能提高骨質疏松癥患者的骨密度，且能改善骨質疏松癥中醫證候及主要癥狀。

2.2 對OPG/RANKL/RANK軸系統的影響 劉康等[14]觀察不同劑量骨碎補總黃酮對OPG/RANKL/RANK軸系統的影響，發現隨著骨碎補總黃酮劑量的增加效果越明顯，可能通過調控OPG/RANKL/RANK軸系統使骨保護素(OPG)表達增加以及RANK和破骨細胞分化因子(RANKL)的表達下降來實現。趙冰潔等[15]采用免疫組化法測定股骨中OPG、RANKL蛋白表達；采用三點彎曲法測定脛骨生物力學性質；最后運用micro-CT對股骨遠端的骨小梁參數進行分析。結果淫羊藿醇提物高劑量組不僅能夠降低血清堿性磷酸酶(ALP)和StrACP活性，還能增加OPG蛋白表達，降低RANKL蛋白表達，且能有效改善脛骨生物力學性質和股骨骨小梁參數。因此，淫羊藿醇提物高劑量(170 mg/kg)對骨質疏松大鼠具有治療作用，其可能通過促進成骨細胞活性，抑制破骨細胞活性來實現。

2.3 對微量元素代謝的影響 研究[16]表明，骨碎補中總黃酮成分可提高ALP、Ⅰ型膠原(Col I)、BGP和礦化能力，提高OPG和骨形態發生蛋白Ⅱ(BMPⅡ)表達。骨碎補的醇提物可通過干預抗氧化平衡、色氨酸和苯丙酸在小鼠體內的代謝途徑來防治 OP[17-18]。

2.4 基因表達的影響 何偉濤等[19]用骨碎補總黃酮灌胃切除雙側卵巢的大鼠，觀察組發現可降低脛骨干骺端Cathepsin KmRNA的表達量，提高脛骨干最大彎曲載荷，這可能為骨碎補總黃酮治療骨質疏松癥的重要機制。朱慧鋒等[20]發現中劑量骨碎補總黃酮組能上調骨髓微環境中Smad1、Smad5 mRNA的表達水平，可能是其促進骨形成、修復骨損傷的作用機制之一。巴戟天中的巴戟天多糖具有提高ALP活性，下調成骨細胞DKK-1蛋白表達，上調 OPG 水平的作用[21-22]。王筠等[23]將30只SD大鼠分為巴戟天組和17β-雌二醇組，建立去卵巢大鼠骨質疏松動物模型，發現巴戟天組大鼠RANK A值、RANK mRNA表達低于17β-雌二醇組(P＜0.05)。證明巴戟天能降低骨質疏松大鼠骨細胞RANK表達，提高骨密度及血清鈣、磷水平的代謝，從而發揮對骨質疏松的保護作用。相關研究[24]證明，巴戟天對去卵巢大鼠骨質疏松癥具有一定的治療作用，能抑制OB和MSC RANKL的蛋白表達是其治療骨質疏松癥的機理之一。何劍全等[25]研究發現巴戟天含藥血清可提高去卵巢大鼠(觀察組)雌激素水平，觀察組骨質疏松組破骨細胞RANK和CAⅡ表達均高于正常組；巴戟天含藥血清可降低骨質疏松大鼠破骨細胞RANK和CAⅡ的表達，從而達到抑制骨質疏松的目的。巴戟天多糖對去卵巢所致大鼠骨質疏松具有良好的防治作用，其機制可能與調控RANKL和OPG mRNA的表達，降低 RANKL/OPG 值有關[26]。

2.5 類激素水平的影響 有學者通過提取杜仲葉活性部位Ⅰ可上調成骨細胞OPG與下調破骨細胞分化因子(ODF)的表達量，明顯提高OPG/ODF比值，有效促進成骨的作用。其對大鼠骨髓間充質干細胞(BMSCs)的調控多與刺激骨形成蛋白2(BMP-2)、轉化生長因子β(TGF-β)和成纖維生長因子2(FGF-2)的表達相關[27-28]。骨碎補對去卵巢大鼠OP的治療機制主要體現在調節去卵巢所致的骨代謝高轉換狀態，降低外周血清中IL-1、IL-6含量以及提高CT水平方面[29]。李鳳芝[30]觀察組織形態學可見骨碎補具有類雌激素樣作用，能刺激成骨細胞生長，促進骨量生成，改善病理狀態下大鼠骨、子宮的形態結構，從而起到防治絕經后骨質疏松癥的作用。淫羊藿的有效成分淫羊藿苷有增加子宮質量，升高雌激素水平和血清睪酮水平的作用，并能提高去卵巢大鼠血清鈣離子、磷離子、雌二醇、皮質醇和孕激素的濃度[31-32]。劉波等[33]發現淫羊藿能預防去卵巢大鼠骨小梁斷裂，提高性激素水平，清除活性氧，可能是其防治骨質疏松癥的主要機制。淫羊藿苷元磷脂復合物能抑制由于去卵巢雌激素缺乏引發的骨轉換增強，提高骨密度，增強腰椎抗壓生物力學性能，且長期服用對子宮無刺激作用[34]。王瑩[35]研究證明巴戟天通過降低成骨細胞和骨髓基質細胞RANKL的蛋白表達，進而抑制破骨細胞激活，防止骨的過度吸收，并對IL-6也有一定的抑制作用。

3 討論

中醫學認為，月經、生殖與腎關系密切。《素問·上古天真論篇》曰：“女子七歲，腎氣盛，齒更發長。二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。”所以腎通過沖任二脈管理月經和生殖，進入絕經前后，腎精虧虛，天癸將竭，沖任虧虛故精、氣、血不足，漸致月經稀發直至停止，生殖能力也逐漸降低至消失。故根據人體的發展變化規律臨床上治療骨質疏松中醫多從補腎著手，兼益氣養血，祛風散寒除濕，通絡止痛。但補腎活血中藥的應用研究也存在一定的問題：1)缺乏統一的診斷和療效評定標準；2)動物模型不統一，單味中藥質量控制無統一標準，實驗可重復性差。

OP發病緩慢、癥狀不明顯，多未引起足夠重視。若出現骨折，可嚴重影響健康，甚至致殘、致死，影響患者的生活質量。因此，《黃帝內經》中強調“未病先防、既病防變、瘥后防復”思想是預防骨質疏松癥的指導思想，充分發揮中醫學的特色和優勢是預防和治療該病的有效方法[36]。補腎活血中藥抗骨質疏松的研究主要集中在其含有的類雌激素化合物以及對成骨、破骨細胞的作用，骨代謝和機體平衡的分子生物水平，影響細胞因子分泌等方面的研究，是微觀理論與宏觀中醫理論相結合的有效思路。根據患者的病情和證候特點，應用中藥復方辨證論治可有效緩解患者的癥狀，但復方藥物之間作用機制復雜，需要大樣本、長時間、可重復的研究來明確藥物的療效和安全性，為臨床防治骨質疏松提供依據。

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