糖尿病腎病微炎癥與營養不良的研究進展

黃乙蕓，王　欣，張月莉，殷麗媛，胡慧玲，張　瑤

(1. 成都醫學院,四川 成都 610000；2. 成都醫學院第一附屬醫院，四川 成都 610500)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病常見的慢性并發癥，可以引起慢性腎功能衰竭、終末期腎臟病(ERSD)等，具有高致殘率和致死率[1]。隨著糖尿病發病率的顯著攀升，DN發病率也逐年增長。據流行病學調查發現 ，目前我國的糖尿病發病率已高達 9．7% ，由此可推算我國的DN患者數目前已近2000萬[2]。在DN病情發展中，微炎癥狀態使得DN患者易發生營養不良；與此同時營養不良又進一步加重DN微炎癥癥狀，造成惡性循環。本文從DN微炎癥狀態、營養不良的發生發展、相互影響及相關干預等方面綜述如下。

1　微炎癥

1.1微炎癥與DN炎癥是機體在各種刺激下以炎細胞浸潤為主，各種炎癥因子表達增強的防御反應。巨噬細胞在DN發生過程中最早浸潤腎臟，參與DN的發生[3]。與典型的炎癥性疾病相比，DN炎癥程度非常輕微，為“微炎癥”，是一種慢性低度的炎癥狀態，需與經典炎癥相區別。

微炎癥狀態是由非微生物引起的、低強度、慢性、非顯性炎癥狀態，表現為循環中的正向炎性時相反應物低水平、持續性增高，引發各種并發癥[4]。

1.2影響DN微炎癥的相關因素致炎因子、異常的基因調控、炎癥小體被證實參與DN的發生，并加速及維持慢性炎癥。

1.2.1致炎因子與DN微炎癥①TNF-α：DN患者的血清與尿液中TNF-α濃度均升高。TNF-α由受體途徑誘導細胞因子和黏附分子的凋亡和壞死[2]，在DN發生中發揮中樞作用。②IL-1：IL-1可傳遞或反饋信號，在微炎癥中發揮樞紐作用；通過刺激前列腺素E2的表達合成，改變腎小球血流動力學，參與DN的微炎癥進程。③IL-18：IL-18屬IL-1超家族，可誘導黏附分子及致炎因子的表達和凋亡；研究顯示IL-18在2型糖尿病患者血清及尿液中均顯著升高[2]。故IL-18參與由2型糖尿病引發的DN進程中。④IL-6：IL-6具有廣泛的生物活性，可削弱胰島β細胞功能，引起胰島素抵抗、胰島素分泌障礙及代謝綜合征，產生炎癥反應，導致2型糖尿病的發生[5-6]。⑤CRP：CRP在炎癥反應時顯著升高，是炎癥急性時相的極敏感的指標[7]。炎癥反應時，CRP誘導炎癥因子和組織因子的釋放，促進炎癥狀態的發生發展。研究顯示DN時CRP隨微量尿蛋白的升高而升高，在一定程度上可預測DN的炎癥反應強弱[8]。故CRP是反映DN微炎癥狀態的可靠性指標。

1.2.2基因調控異常與DN微炎癥DN的異常基因中除存在炎癥相關基因外，還有許多發生改變的微小核糖核酸(microRNA)直接與靶蛋白結合，降解靶蛋白。調控轉錄后表達的microRNA，可能與DN的發生發展有關[9]。其中microRNA146是參與全身炎癥、自身免疫的重要microRNA[10]。

1.2.3炎癥小體與DN微炎癥炎癥小體中含有熱蛋白結構域的核苷酸結合及寡聚結構域樣受體3炎癥因子(NLRP3炎癥小體)與炎癥密切相關，為固有免疫的重要組分。NLRP3炎癥小體受核轉錄因子Kappa B(NF-kB)的調控，激活下游IL-1和IL-18，在2型糖尿病炎癥反應中發揮重要作用[9]。

1.3微炎癥對DN的影響DN患者存在著不同程度的微炎癥狀態，且DN患者微炎癥狀態與其病程的進展成正相關[11]。這種因機體受到刺激后激活單核-巨噬細胞系統，進而釋放炎癥因子、細胞因子而驅動的全身慢性輕微炎癥狀態可以引發一系列并發癥[12]，如淀粉樣變、動脈粥樣硬化等[13]，加速DN的進展。隨著DN的進展、腎實質的損害以及腎功能的下降，DN患者異常的血糖、血壓、或血脂會激活炎癥通路，使得炎癥反應進一步加劇。

2　營養不良

2.1營養不良與DN營養不良廣義上包括營養不足和營養過剩。對于DN患者特指營養不足，由于DN患者腎臟功能損害，容易發生蛋白質營養缺乏。而糖尿病患者由于腎功能損害、胰島素缺乏或存在胰島素抵抗，影響肌肉蛋白的合成，以及自主神經功能紊亂、高血糖、高脂血癥、飲食刺激等諸多因素影響[14]，易發生營養不良，而DN患者營養不良的發生率較糖尿病患者更高[15]。營養不良發生后，患者免疫功能更易下降，所以出現感染、心腦血管疾病等嚴重并發癥風險會進一步加大[16]。已有研究發現，營養不良是DN患者的主要并發癥和死亡原因之一。營養不良及微炎癥均可影響心血管系統，影響患者的生活質量、生存率及預后。

2.2微炎癥與營養不良DN微炎癥狀態與營養狀況密切相關,二者常相互影響。微炎癥可通過以下途徑導致營養不良：①微炎癥可使蛋白質代謝增強，導致患者出現蛋白質營養不良，從而引起低蛋白血癥[17];另一方面微炎癥狀態容易造成感染，導致患者發生蛋白質—能量營養不良[18]。②微炎癥狀態可導致患者出現脂代謝紊亂：微炎癥導致患者體內的脂肪合成減少、分解加速，同時脂蛋白結構異常[19]，故易出現高血脂性營養不良。③微炎癥狀態可抑制下丘腦食欲中樞：炎癥因子可以直接抑制胃酸分泌、腸蠕動、抑制中樞神經食欲，并合成瘦素，直接抑制下丘腦食欲中樞[20]。總之，持續微炎癥狀態會使患者表現為不同程度的營養不良[20]，營養不良亦可引起機體的炎癥狀態。營養不良使得患者免疫力下降，機體微炎癥狀態更易持續和發展[21]。臨床上常常可以見到，營養不良的患者其炎癥狀態相對不易控制。

3　微炎癥的干預與治療

DN存在不同程度的微炎癥狀態，炎癥過程可能是DN發生的基礎，所以致炎因子是DN治療的潛在靶點。針對這一靶點的藥物在DN治療中起重要作用。

3.1免疫抑制劑目前認為糖尿病均屬于自身免疫損失。免疫抑制劑能減少機體自身免疫抗體的產生，阻止DN的發展。

3.2抗炎藥物血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)可保護腎臟并抑制腎組織炎癥因子和細胞黏附因子-1等的表達；左旋肉毒堿一方面可以減少炎性因子如IL-1、TNF-α等的釋放，另一方面能改善機體脂代謝功能，減少血管內皮的損傷，從而改善微炎癥狀態[22]；噻唑烷二酮類藥物可快速持續抑制單核細胞內的促炎癥轉錄因子NF-B的含量，下調炎癥因子的表達，從而抑制蛋白激酶C的激活、炎癥和氧化應激發揮抗炎效應[23]；他汀類藥物可通過降低患者血清中LDL的生成水平，減少脂蛋白沉積于腎臟，還可通過抑制C反應蛋白、IL-6等炎癥因子釋放，從而減輕炎癥反應，他汀類還有抗氧化作用[24-25]；己酮可可堿可通過抑制胰腺炎癥細胞浸潤，調控致炎因子和各類細胞因子的表達,延緩炎性反應進程，同時還可以通過抗氧化應激改善腎功能[26]；膽囊收縮素(CCK)可通過抗炎效應發揮腎臟保護作用。其中CCK-8能通過抑制巨噬細胞活性，減少炎癥因子的表達來部分調節糖脂代謝，能減輕肥胖引起的炎癥因子水平升高[27]；胰高血糖素樣肽1(GLP-1)受體激動藥是一種腸道分泌激素，可通過抗炎、抗氧化應激效應緩解DN患者的微炎癥狀態[28]；傳統中草藥可通過降低腎臟炎癥水平，減緩腎臟纖維化進展，如雷公藤多苷可通過抑制核因子-κB(NF-κB) 活性，拮抗和抑制炎性介質的產生和釋放，降低DN患者的微炎癥水平[29]。

4　營養不良的干預與治療

營養不良目前已是DN患者的常見并發癥及主要死亡原因之一[30]。因此，改善DN患者的營養不良已成為臨床研究的一個重要方向[31]。

機體蛋白質合成不足，代謝增加，蛋白尿，低蛋白血癥是造成蛋白質營養不良的直接因素[32]。因此優質蛋白攝入、降低白蛋白尿是改善營養不良的方法之一。使患者保持情緒穩定，主動合理飲食，提高營養狀況。進行飲食指導，監督患者營養攝入，協助患者制定進食方案[33]。保證熱量及蛋白攝入，保持患者體重、血壓、電解質等的穩定[18]。積極控制血糖、血壓，合理使用ACIE或血管緊張素受體拮抗劑(ARB)類藥物以減少尿蛋白排泄[34]。

5　小　　結

營養不良導致機體免疫力下降，感染增加，引起慢性炎癥[35]。因此積極尋找有效的抗炎藥物，控制DN患者的感染及慢性炎癥反應，以期改善DN患者的營養狀態，可能是下一步治療DN的研究方向。

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