2型糖尿病患者校正QT間期與非酒精性脂肪性肝病的相關性分析

李元梟，湯有才，夏興洲，殷雪翠，史雙偉，張文君，李璇璇，秦珍珍

鄭州大學第五附屬醫院，河南鄭州 450052 1消化內科；2內分泌科

非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是由于遺傳易感和營養過剩及其并發癥導致的一種常見的脂肪性肝病[1-2]。最近的研究表明，25%亞洲普通人群患有NAFLD，但晚期肝纖維化患者僅占NAFLD患者的3.7%[2]，NAFLD尚未引起人們的足夠重視。越來越多的證據表明NAFLD是一種多系統疾病，不僅影響肝功能，還影響心血管系統，導致心臟、血管的功能和結構改變[3-5]。有研究表明，QTc間期延長與2型糖尿病人群心臟病發生率及死亡率升高具有相關性[6]。有研究已證實，NAFLD與普通人群QTc間期延長有關[7]。但目前關于2型糖尿病患者QTc間期與NAFLD相關性研究較少，因此我們將探索2型糖尿病患者QTc間期延長與超聲確診的NAFLD是否存在相關性，進一步確認2型糖尿病伴NAFLD患者存在心血管和心律失常的風險。

對象與方法

1 研究對象 選取2017年7月- 2018年6月于本院消化內科及內分泌科住院的2型糖尿病患者的相關資料。納入標準：根據《中國2型糖尿病防治指南》[8]確診為2型糖尿病的患者。排除標準：1)房顫或房撲，房室傳導阻滯，束支傳導阻滯或安裝心臟起搏器；2)正在服用已知影響QT間期的任何藥物；3)先天性心臟瓣膜疾病，惡性腫瘤，肝硬化和腎衰竭；4)過度飲酒(即男性＞30 g/d和女性＞20 g/d)，病毒性肝炎，藥物誘導或其他已知原因導致的肝病；5)慢性阻塞性肺疾病，急性電解質紊亂及甲狀腺功能障礙；6)肝超聲或其他檢查結果缺如；7)1型糖尿病。

2 研究方法 通過醫院電子系統收集患者的一般資料，包括性別、年齡、身高、體質量、血壓、病程、現病史、既往史等并計算體質量指數(body mass index，BMI)。肥胖的判定采用中國肥胖問題工作組的標準：超重為BMI 24.0 ～ 27.9 kg/m2，肥胖為BMI≥28 kg/m2[9]。原發性高血壓的診斷根據中國高血壓防治指南2010：未使用降壓藥物非同日3次測量血壓SBP≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)DBP≥90 mmHg，以及既往有高血壓病史者[10]。對納入患者的血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血常規、肝腎功能、血脂、心電圖等檢查結果進行回顧性分析。本研究肝超聲檢查是由有經驗的放射科醫師進行評估和二次審核，根據超聲特征診斷肝脂肪變性，并進一步由經驗豐富的消化內科醫師根據《亞太地區非酒精性脂肪性肝病指南》[2]確立NAFLD的最終診斷。QTc是指通過Bazett公式將QT間期校正心率影響后得出的數值，QTc=QT/RR1/2，一般以QTc＞440 ms為校正QT間期延長。

3 統計學方法 統計軟件選用SPSS22.0，正態分布計量資料以-x±s表示，兩組比較采用t檢驗；連續性偏態計量資料采用中位數(四分位數)表示，秩和檢驗進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗進行統計分析；單因素分析中P＜0.05的變量進入多因素Logistic回歸分析確定獨立保護及危險因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 納入患者的臨床特征Tab. 1 Demographic and clinical characteristics of patients

結 果

1 納入患者一般情況 共納入549例的患者，108例(23.5%)QTc間期＞440 ms為QTc+組，QTc間期≤440 ms則為QTc-組。QTc+組肌酐、紅細胞計數、血紅蛋白含量、吸煙患者構成比低于QTc-組(P均＜0.05)，差異有統計學意義。QTc+組年齡，女性、高血壓、NAFLD以及肥胖患者構成比高于QTc-(P均＜0.05)，差異有統計學意義。見表1。

2 兩組心電圖特征比較 QTc+組較QTc-組患者心率快，QTc間隔更長(P均＜0.05)，差異有統計學意義。見表2。

3 糖尿病患者QTc間期延長的影響因素 對可能與QTc間期延長有關的因素進行Logistic回歸發現，相關的獨立保護因素有男性(OR=0.028，95%CI 0.116 ～ 0.448，P＜ 0.001)和紅細胞計數升高(OR=0.231，95% CI 0.081 ～ 0.662，P=0.006)。相關的獨立危險因素有心率增快(OR=1.040，95% CI 1.022 ～ 1.058，P＜ 0.001)、肥胖 (OR=3.350，95%CI 1.885 ～ 5.951，P＜ 0.001)以及 NAFLD(OR=1.999，95% CI 1.192 ～ 3.352，P=0.009)，而 QTc間期延長與年齡、吸煙等因素無明顯相關性。見表3。

表2 兩組心電圖特征Tab. 2 ECG characteristics of two groups

表3 Logistic回歸分析糖尿病患者QTc間期延長的相關因素Tab. 3 Logistic regression analysis of factors associated with prolongation of QTc interval in diabetic patients

討 論

NAFLD是慢性肝病的最常見原因，約影響亞洲總人口的30%。但是由于只有小部分人患有嚴重的肝病，因此未受到重視[2]。尚無明顯證據證明NAFLD以及其他代謝綜合征的評估和治療可以降低心血管疾病的風險，成本效益未知。另一方面，在糖尿病患者中NAFLD和嚴重肝病的患病率非常高，2型糖尿病患者發生QTc間期延長的概率也相對較高。QTc間期表示心室電去極化和復極化的持續時間，其延長增加了惡性心律失常的風險[11-12]，也與心源性猝死有關[13]。此外，即使在正常參考范圍內，QT間期也是普通人群心血管死亡的預測因子[14]。因此2型糖尿病患者QTc間期延長與超聲檢查確診的NAFLD相關性的研究很有必要。

本研究對QTc+組和QTc-組患者的年齡、性別、肥胖等進行多因素分析，結果提示男性和紅細胞計數升高是QTc間期延長的獨立保護因素，心率、肥胖以及NAFLD則是其獨立危險因素。即心率較快、體型肥胖以及伴有NAFLD的患者更易出現QTc間期延長；男性患者、紅細胞計數高患者QTc間期延長的發生率較低。

本研究結果提示，NAFLD相關的QTc間期延長可能是2型糖尿病患者心血管疾病風險增加的重要原因，但是其病理生理機制尚未完全清楚。NAFLD與2型糖尿病可能具有共同的心臟代謝危險因素，NAFLD可以加劇全身性胰島素抵抗[15]，并且釋放各種系統性促炎癥、促凝和纖維化介質，進而通過心肌重構發揮作用，導致QTc間期延長。另一種可能的機制是NAFLD作為心臟中異位脂肪堆積并存的標志，心肌脂肪變性和心包脂肪增加導致心肌功能和結構紊亂，局部產生的促炎細胞因子、趨化因子和心臟自主神經功能紊亂共同促進了心律失常的發生[16]。盡管NAFLD致2型糖尿病患者心律失常的潛能需要在更大的多中心研究中進一步研究和確認，本研究希望引起廣大臨床醫生對2型糖尿病伴NAFLD患者的重視，以期在未來為此類患者可能發生的心肌重塑和心肌電生理異常進行早期預防甚至提供潛在的治療靶點。

本研究也發現女性患者發生QTc間期的可能性較男性大，這提示男女在病理生理機制上存在一定的差異，因此在臨床上著重評估2型糖尿病伴NAFLD女性患者心臟病風險。心臟節奏的維持主要依靠交感神經及副交感神經的相互平衡及協調，紅細胞計數降低可以引起交感神經活動明顯增強，導致平衡出現障礙，引起心肌復極異常，從而出現QTc間期延長。心率較快和肥胖也是QTc間期延長的預測因子。QTc間期與心率呈正相關，因此心率較快患者QTc間期較長。一般認為體脂含量與RR間期成反比，體脂含量較高患者RR間期較短，因此肥胖患者QTc間期延長[17-18]，與我們的結論一致。

綜上，本研究表明2型糖尿病患者QTc延長可能與NAFLD相關，但需要進一步開展大型隊列研究進行驗證，并揭示這種關聯的內在機制。