心肌損傷標志物與膿毒癥合并心肌病患者預后的相關性研究

陳杰勇 石星媛 李文啟 洪智峰

（廣東省佛山市順德區樂從醫院 佛山528315）

膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應，具有較高的發生率。據統計，全球每年有過億患者受到膿毒癥的折磨，且發病率仍呈現不斷上升趨勢。膿毒癥病情十分兇險，過度的炎癥反應會導致多器官損傷甚至衰竭。該病的病死率較高，據相關研究統計，膿毒癥病死率高達50%～65%[1～2]。心臟是膿毒癥最容易損傷的器官，膿毒癥患者常常并發心肌損傷，這種可逆性心功能不全可進一步加重器官的衰竭，大大增加病死率，應引起廣泛的臨床重視。因此，深入研究膿毒癥心肌病的發病機制，減輕患者的器官障礙，降低該病的病死率，具有非常重要的意義。肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）都是醫學界公認的心肌損傷標志物[3]，臨床檢測肌酸激酶同工酶、肌鈣蛋白Ⅰ可判斷心肌損傷。其中CK-MB在心肌受損后3～4 h升高，可判斷早期的心肌損傷；而cTnⅠ是一種橫紋肌上的結構蛋白，調節橫紋肌和心肌收縮，比CK-MB更具靈敏性和特異性，其濃度升高是心肌組織損傷的早期重要診斷依據。本研究旨在探討心肌損傷標志物與膿毒癥合并心肌病患者預后質量的相關性，為臨床醫師更好地對患者病情、死亡風險作出準確判斷，更有針對性制定治療方案提供參考依據。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年2月～2017年11月于佛山市順德區樂從醫院就診的膿毒癥心肌病患者100例作為研究對象。其中男57例，女43例；年齡18～80歲，平均（69.35±7.02）歲。以 30 d內是否存活為分組依據，將上述患者分為存活組和死亡組，各50例。本研究患者及其家屬對研究知情并自愿參加，研究計劃和方案經醫院倫理委員會討論后批準。兩組患者詳細臨床資料見表1。

表1 兩組患者臨床資料（±s）

表1 兩組患者臨床資料（±s）

項目 30 d死亡組（n=50） 30 d存活組（n=50）男（例）女（例）年齡（歲）心肌缺血（例）合并 MODS（例）皮膚軟組織感染（例）腹腔感染（例）肺感染（例）尿道感染（例）其它感染（例）28 22 69.66±5.32 29 21 68.87±5.28 6 6 1 6 5 1 4 6 1 8 4 7 5 4 1 7 5 9

1.2 納入標準 （1）年齡18～80歲；（2）血流動力學檢查：心臟指數（CI）＞3.5 L/（min·m2），動脈壓降低（成人收縮壓下降＜40 mm Hg，或按年齡下降＜2個標準差，或收縮壓＜90 mm Hg，平均動脈壓＜70 mm Hg），混合靜脈血氧飽和度（SvO2）＞70%；（3）實驗室檢查：白細胞數＞12×109/L，血小板減少癥（計數＜100×109/L），凝血異常 （PT-INR＞1.5或APTT＞60 s），降鈣素原、血漿C-反應蛋白均＞正常值 2個標準差，肌酐升高（＞44.2 μmol/L），高膽紅素血癥（血漿總膽紅素＞70 mmol/L），高乳酸血癥（乳酸水平＞3 mmol/L）；（4）符合美國胸科醫師協會和危重病醫學會制定的膿毒癥診斷標準[4]。

1.3 排除標準 （1）年齡小于18歲或大于80歲者；（2）曾經做過心臟手術者；（3）同時患有器質性心臟病（如高血壓性心臟病、冠心病、心肌炎、急性心梗、急性肺心病等）者；（4）不能配合收集研究所需要的資料者；（5）同時患有嚴重的肝臟、腎臟等重要器官功能不全疾病者；（6）同時患有急性肺栓塞者。

1.4 檢測方法 分別在確診當天、第3天、第6天、第12天對兩組患者抽靜脈血樣本送檢驗，取血清保存待檢。用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）配合ACCESS化學發光儀檢測肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）的活性，配合E170全自動電化學發光儀檢測血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）的活性，當肌鈣蛋白cTnⅠ＞0.04 ng/ml、肌酸激酶同工酶CK-MB＞25 U/L，判斷為心肌損傷陽性。

1.5 病情評估及心功能檢測 膿毒癥心肌病患者被送入重癥監護病房（ICU）后，立即對其病情的嚴重程度、死亡風險作出準確判斷，并評估預后。同時使用心臟彩超儀（美國飛利浦公司，型號ACSON512）動態地檢測患者心功能情況，包括心腔內結構、心臟的搏動和血液流動，動態檢測心臟損害情況。

1.6 統計學方法 數據采用SPSS18.0統計學軟件進行處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；以ROC曲線判斷各參數之間的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組cTnⅠ、CK-MB水平比較 根據兩組各個時間段檢測的數據顯示，存活組患者的cTnⅠ、CK-MB濃度均明顯低于死亡組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表 2。

表2 兩組cTnⅠ、CK-MB水平比較（±s）

表2 兩組cTnⅠ、CK-MB水平比較（±s）

觀察指標 時間 30 d死亡組（n=50） 30 d存活組（n=50） P值CK-MB（U/L）cTnⅠ（ng/ml）當天第3天第6天第12天當天第3天第6天第12天23.56±0.34 22.24±0.50 19.62±0.38 14.65±0.41 0.92±0.35 1.33±0.41 1.45±0.24 1.25±0.11 15.25±0.11 13.68±0.19 13.23±0.12 10.54±0.09 0.62±0.21 0.75±0.14 0.98±0.22 0.51±0.08 0.031 0.008 0.023 0.046 0.038 0.018 0.023 0.001

2.2 兩組APACHE-Ⅱ評分比較 死亡組在確診當天、第3天、第6天、第12天的APACHE-Ⅱ評分均高于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組APACHE-Ⅱ評分比較（分，±s）

表3 兩組APACHE-Ⅱ評分比較（分，±s）

時間 30 d存活組（n=50） 30 d死亡組（n=50） P值當天第3天第6天第12天26.3±4.3 26.0±4.5 23.2±4.1 20.0±4.3 28.6±5.8 29.7±6.4 30.5±6.6 28.6±6.1 0.034 0.021 0.007 0.000

2.3 兩組cTnⅠ水平與APACHE-Ⅱ評分相關性分析 從兩組患者各個時間段檢測的血液cTnⅠ濃度和評估數據顯示可知，患者在確診當天、第3天、第6天的cTnⅠ含量與APACHE-Ⅱ評分均呈顯著正相關，分別r=0.35，P＜0.05；r=0.31，P＜0.05；r=0.41，P＜0.05。而在第12天時，這兩者卻不具相關性（r=0.25，P＞0.05）。見表 4。

表4 兩組cTnⅠ水平與APACHE-Ⅱ評分相關性分析

3 討論

作為世界上發病率較高的一種疾病，膿毒癥是因任何部位感染引起的全身性炎癥反應表現，可引發機體內多器官衰竭。該病病情通常非常兇險，若未得到有效控制，會嚴重威脅患者生命安全。心臟是膿毒癥易損靶器官之一，半數以上的膿毒癥患者被發現出現心肌功能不全。有研究表明[5]，膿毒癥合并心肌病患者對比未合并心肌病患者，病死率大大提高。因此，臨床上明確膿毒癥可導致心肌抑制，并尋找敏感性高的心肌損傷標志物，對患者早期診斷、治療，及時調整治療方案，提高患者生活質量、降低病死率具有重要意義。膿毒癥對心肌損傷的病理生理機制是：早期膿毒癥患者體內炎性細胞因子和炎性介質的大量釋放產生的毒性作用同時也加重了本身體內的炎性反應，同時膿毒癥患者心衰時會導致線粒體結構和功能出現障礙，使得線粒體ATP生成不足，引發心肌舒縮功能障礙，心輸出量絕對減少或相對不足，進一步導致了心臟功能障礙，嚴重時會誘發心臟在內的多器官衰竭。同時，當患者心肌缺血及心力衰竭時，腎上腺素過度激活會使心肌細胞加速凋亡壞死。肺動脈高壓會影響右心室后負荷，使右心房壓力增大，進而使右心功能衰竭。早期膿毒血癥患者可有效針對患者血流動力學異常使用規范的液體復蘇逆轉治療，提高危重癥患者生存率[6]。

目前，肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）等酶學標志物是醫學界公認的檢測早期心肌損傷的標志物[7]。其中CK-MB源于心肌細胞[8]，在心肌受損后4～6 h，其含量迅速升高，升高幅度大于其他標志物，并可在24 h升到最高值，72 h后緩慢恢復至正常，因此能從CK-MB水平判斷早期的心肌損傷。心肌肌鈣蛋白是一種橫紋肌上的結構蛋白，調節橫紋肌和心肌收縮，由心肌肌鈣蛋白T（cTnT）、心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTnⅠ）和肌鈣蛋白C（TnC）三種不同基因的亞基組成。在心肌損傷早期，心肌細胞特有的蛋白質cTnⅠ和cTnT釋放到血液中，在心肌受損4～12 h，cTnⅠ、cTnT水平明顯升高，而由于骨骼肌和心肌的TnC含量相同，TnC無法準確判斷心肌損傷。因此，cTnⅠ能判斷早期的心肌損傷[9]。

APACHE-Ⅱ評分是用于對危重癥患者病情嚴重程度、病情動態變化及預后的評估體系，評分越高表明患者病情越重，死亡風險越大，預后越差。本研究中，筆者通過監測膿毒癥患者的肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白Ⅰ水平變化，并使用APACHE-Ⅱ評分對患者病情進行評估，分析心肌損傷標志物與膿毒癥合并心肌病患者預后質量的相關性。兩組患者各個時間段cTnⅠ、CK-MB含量及APACHE-Ⅱ評分結果顯示，死亡組各項目評分均高于存活組，差異有統計學意義（P＜0.05）；cTnⅠ與 APACHE-Ⅱ評分的相關性分析結果顯示，患者在確診當天、第3天、第6天的cTnⅠ含量與APACHE-Ⅱ評分均呈顯著正相關（r=0.35，P＜0.05；r=0.31，P＜0.05；r=0.41，P＜0.05）；而在第12天時，這兩者卻不具相關性（r=0.25，P＞0.05），提示cTnⅠ含量是判斷早期心肌損傷的特異性強、靈敏度高的指標。

結合國內近五年來相關研究報道[10～12]，分析膿毒癥患者肌鈣蛋白水平升高的病理生理機制如下：膿毒癥病患者由于心肌缺血，炎性細胞和炎性介質等物質含量上升，產生直接毒性作用對心肌直接造成生物性損傷。另外，在炎癥反應下，胞內途徑被激活，肌鈣蛋白在這個過程中被裂解，同時在細胞膜通透性增加情況下，肌鈣蛋白大量釋放到血液中。作為心肌損傷標志物，血液中cTnⅠ水平越高，提示心肌損害程度越高，預測病情越危險。綜上，膿毒癥患者早期cTnⅠ水平變化的測定，可幫助臨床醫生更好地對患者病情、死亡風險作出準確判斷，更好地有針對性制定治療方案，提高治療成效，具有重要的臨床應用價值。