淺析基礎有機合成路線設計的幾點策略

吳春峰+高曉瑩+鄧善銀

摘要：有機合成路線的設計對學生的思維能力提出了較高的要求，是中學化學教與學的難點。學生對合成路線的設計往往缺乏相應的合成策略。結合近幾年高考合成路線設計類相關試題討論了有機合成中反應次序先后、官能團的保護以及化學選擇性等常見策略，并介紹了相關策略涉及的原理和規律，以期為高中教學提供有益的參考。

關鍵詞：路線設計；反應次序；官能團保護；化學選擇性

文章編號：1005-6629（2017）8-0084-07

中圖分類號：G633.8

文獻標識碼：B

有機合成路線的設計是利用有機化學反應將簡單、易得的有機化合物制備成較復雜的有機化合物的過程，該設計對學生的思維能力提出了較高的要求。教學實踐發現，學生在解決該類問題時信心不足，效果不盡如人意。存在的主要問題是：沒有真正領會有機物的結構與性質之間的關系，對題給信息“生搬硬套”；沒有綜合考慮整個合成計劃，而是著眼單一的某一步轉化或反應，缺乏相應的合成策略。設計具體有機物的合成路線時，需要從多個角度加以分析評價，本文擬從反應次序的先后、官能團的保護以及化學反應的選擇性三個常見的角度作簡要討論。

1反應次序的先后

有機物分子中基團之間存在相互影響，先引入的基團在反應活性、定位效應上最好有利于其他基團的引入，因而基團的引入自然有先后之分。中學階段的有機合成路線的設計比較青睞于考查苯環上引入基團的先后順序，但教材的編寫基本上沿用實驗感知式和事實陳述式的敘事法，鮮有對結構與性質關系的深入探究。這種基于表象和經驗的歸納學習，學生往往“不求甚解”，無法習得“結構決定性質”的學科思想，那么如何理解并正確運用該次序規則呢？

其實上述規則在選修5《有機化學基礎》中已有滲透，譬如-CH₃、-OH和-NO₂對苯環上相關位置的反應活性的影響，但學生并未理解并加以靈活運用。基于學生學過物質結構的相關知識，譬如共用電子對的偏移（共價鍵的極性）、苯環內大π鍵（共軛π鍵）等概念，不妨適時、適當、適度地介紹與中學階段相關度較高的規律和原理，幫助學生深入把握有機化學的內涵，讓學生借助電子效應（誘導效應、共軛效應等）來理解有機物的結構與性質之間的關系，從而合理安排反應的次序。

誘導效應是指分子中由于原子的電負性不同，導致成鍵電子云沿原子鏈向電負性大的方向移動，導致化學鍵極化，且漸遠漸弱。若一個分子中同時存在誘導效應與共軛效應，通常共軛效應占主導作用。此處簡要分析共軛效應如何影響基團的取代定位。

共軛效應適用于分子內的共軛體系，即至少存在三個或三個以上的相鄰、共面的原子，這些原子具有一組相互平行且垂直于原子所在平面的p軌道，可以側面重疊形成多中心、多電子的大π鍵。共軛體系類型有以下兩種（見圖1、圖2）。參與共軛體系的電子，并不是局限在某兩個原子之

[評價]路線1：題給信息沒能很好吸收利用，或對題給信息解讀不夠。該路線中的苯甲酸的硝化不符合定位規則，因為羧基是間位定位基團，所以硝基不易取代在羧基的鄰位。

路線2：鄰甲基苯胺的氧化不符合題給信息，因為氨基容易被酸性高錳酸鉀溶液氧化（見已知條件）而破壞分子結構，所以氧化之前應該先用醋酸酐反應，起保護氨基的作用。

路線3：由于超共軛效應，甲基為鄰、對位取代基。甲苯硝化時，硝基進入甲基的鄰位，對位異構體可分離出去，再還原得鄰甲基苯胺，在用酸性高錳酸鉀溶液氧化甲基之前，用醋酸酐進行酰化，合成路線合理。

通過以上分析可知，有機合成路線的步驟設計不可隨心所欲，需要在理解基團間相互影響的基礎上考慮基團引入的先后順序，合理安排轉化步驟，有時還要考慮對特定基團進行保護，如果無法通過調整步驟來防止基團的氧化時，此時需要考慮用相應的保護基來實現特定官能團的保護。

2官能團的保護

針對官能團的保護，需弄清為什么需要保護。當有機物中有多個官能團，我們只需選擇對其中某個官能團進行操作（反應），其他官能團保持不變，此時需對其他官能團進行保護。官能團保護就是將不希望反應的官能團與相關試劑作用轉變成隨后反應中安定的衍生物。用于官能團保護的基團稱為保護基。合適的保護基具有以下特點：①對被保護基團容易接上進行保護；②保護基能承受其他官能團希望進行的反應，即其他官能團反應時它是比較穩定的；③實現保護后，最終保護基要容易脫除，即去除保護基使用的試劑不影響分子結構的其他部分。中學階段，我們熟知一些基團易被氧化，譬如醛基、羥基、酚羥基、氨基和碳碳雙鍵等，這些基團在遇到氧化劑時容易導致分子結構的破壞；某些基團容易被還原，譬如醛基等，也需要根據要求進行保護。常見的保護基團、具體實例及其保護方法見表2。

[評價]路線1：因為氨基容易被氧化（見已知條件），所以對甲基苯胺硝化時分子結構可能被硝酸氧化而破壞，應對氨基加以保護（見表2），可利用題給試劑（CH₃Co）₂o與氨基反應（見已知合成路線G→H）將其轉化為酰胺基進行保護，最后再水解（見已知條件）脫除酰胺基保護基，恢復氨基。

路線2：甲基在苯環上為鄰、對位定位基團，硝基可以取代在甲基的對位，但是硝基在苯環上為間位定位基團，觀察第二個硝基的取代的位置既不符合甲基的定位也不符合硝基的定位。考察第二步轉化，兩個硝基均能被還原，選擇性不是很好。

路線3：第一步轉化符合甲基的定位效應，第二步模仿已知合成路線中的第⑤步還原硝基為氨基，接著與醋酸酐反應保護氨基，硝化時由于酰胺基對苯環的共軛效應強于甲基對苯環的超共軛效應，優先考慮酰胺基對苯環的定位（見表1），所以硝基上到酰胺的鄰位（對位已占甲基），當然通過對比產物和中間體的結構，也要求硝基取代在酰胺基的鄰位，最后水解恢復氨基，路線設計合理。endprint

通過以上分析可知，將官能團的保護以信息的形式融入已知的合成路線中，讓學生辨認出來，再將該知識用來設計某種新物質的合成路線，對學生提取并應用關鍵信息提出了較高要求。了解官能團保護的一般思維模型，將有助于問題的解決，即先將需要保護的基團保護起來，然后實現其他基團的轉化，最終將被保護的基團還原出來。若遇到路線2中兩個基團均能反應，但實際只需讓一個基團反應，這涉及化學選擇性問題。

3化學選擇性

若分子中存在兩個不同活性的反應基團，則活性高的基團優先反應；若分子中某基團與試劑反應時，第一次反應的產物還能與該試劑繼續發生反應，這樣就可能連續發生兩次原理相同的反應，但合成時只需該基團反應一次，這些情況都涉及到化學選擇性問題。

[評價]路線1和路線2的共同之處是間二甲苯硝化時硝基取代在兩個甲基的鄰位（見表1），相當于定位效應得到強化，接著還原硝基為氨基。兩條路線的差異是氯代乙酰氯與氨基反應的產物結構不同。氯代乙酰氯的結構與性質之間的關系如何呢？分析已知合成路線的步驟C→D、D→E，發現氯代乙酰氯兩端的氯原子均能與氨基（亞氨基）發生取代，再看步驟C→D，氯代乙酰氯與氨基反應優先發生酰氯的取代，通過對比得小酰氯部分的反應活性更強，優先取代反應。因此路線1第三步轉化不合理，路線2合理。

路線3：氯代乙酰氯與二乙胺反應時，雖然產物的形式符合要求，但是原則上行不通，因為不符合化學選擇性。建議利用切斷法進行逆向分析時，將酰胺鍵最后切斷，正向合成時優先合成。

[評價]利用提供的信息，大部分學生認為二乙胺的合成路線只能如此。果真如此嗎？少數學生提出了質疑：既然鹵代烴（溴乙烷）能與氨在一次取代的基礎上再進行二次取代得到合成產物二乙胺，若按照該反應的原理應該還能進行第三次取代得到三乙胺，導致產物二乙胺中混有較多雜質且產率低，該合成路線不太合理需改進。課后經過教研組討論，覺得少數學生提出的問題是合理的，合成該胺類物質更加常見的方法是通過和羰基化合物反應來代替烷基化，相應的轉化為通過羰基化合物反應生成亞胺，再進行還原胺化，這是制備胺類化合物的較為重要的方法。該路線設計過程中，少數學生能認清原理、據理力爭值得肯定。可以相信的是，若給出進一步的拓展信息，學生利用基礎原料，輔以相應策略嘗試合成二乙胺，應該是水到渠成。

4結語

有機合成往往需要綜合考慮多種策略才能形成合理的路線設讓平時教學過程中可以選擇一些典型物質的合成作為實例，輔以相關原理、規律的適度介紹，鼓勵學生設計并展示多種可能的合成路線，引導學生開展基于證據、原理的分析評價和邏輯推理，在質疑、反思中得到合理結論，使學生在不知不覺中理解基礎有機合成路線設計的一些策略與方法。endprint