格列本脲治療缺血性腦卒中的研究進展

孔德蓮 姜娟 何清

【關鍵詞】格列本脲;缺血性腦卒中;研究

【中圖分類號】R595.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.36..02

缺血性腦卒中不僅僅在我國有著很高的發病率，在全球范圍內的致死率和致殘率都非常高，該病的發病因素包括家族史、高血壓疾病以及不良生活習慣等。目前臨床上多采取有效的保守治療方式，但大量臨床數據表明，采取保守治療后缺血性腦卒中患者發生大腦中動脈梗死的幾率高達（41-79%），由于血腦屏障遭到損壞從而發生的占位性腦腫脹是目前認為最重要的死亡原因，其次則是出現的繼發性顱內高壓和腦疝。就目前為止，全球范圍內還未明確，哪一種藥物對于血腦屏障遭到損害繼而引起的血管源性腦水腫有良好的作用。而采取外科治療，目前臨床認為去骨瓣減壓術是最重要的手段，且大量的臨床經驗表明，急性期腦水腫高發患者采取手術可預防疾病進一步發展。但該手術方法仍不盡人意，術后可引起各類并發癥的發生。數據表明，接受去骨瓣減壓術的缺血性腦卒中患者在術后6個月內的死亡率高達31%;其中17%的患者有幸存活，但重度殘疾，22%的患者處于植物狀態。因此，無論是學者還是臨床工作者都在致力于研究可減輕血腦屏障破壞的藥物或者治療方式，同時也能夠起到腦水腫的神經保護作用。

磺脲類藥物是常見的治療2型糖尿病的藥物。該藥物通過與胰島B細胞膜中的受體相結合，對ATP敏感鉀通道產生抑制作用（ATP），從而阻止K+的外流，與此同時還可對ATP敏感非選擇性陽離子通道產生激活作用，以幫助Ca2+內流，共同推動胰島素的釋放。有大量的實驗證明，磺脲類藥物在治療缺血性卒中的疾病當中不僅僅局限于降糖效果[1]。本文針對近幾年個學者以及臨床研究中針對磺脲類降糖藥在治療缺血性卒中的影響和效果展開綜述。

1 磺脲類受體

磺脲類受體（sulfonylurea receptor，SUR）屬于ATP結合蛋白家族，現已鑒定出2種亞型基因：SURI和SUR2。前者編碼胰腺細胞和腦組織內的高親和力SURl，后者編碼，2種類型的低親和力受體，分別命名為SUR2A和SUR2B，在腦和胰腺內均呈中度表達，目前認為，SUR1與缺血性卒中關系密切[2]。

磺脲類受體在基因編碼中屬于abcc8，主要作用是在兩條獨特的離子通道中對亞基展開調節作用。這兩條通道包括：由SUR1和Trpm4共同組成的S1-Trmp4通道，將其稱之為非選擇性鈣離子敏感通道：同時還包括ATP-K+敏感通道;另一條通道則是的Katp通道，由SUR1和Kir6.2共同組成[3]。S1-Trmp4通道主要受SUR1調控，主要分布在星形膠質細胞上，當ATP出現耗竭時S1-Trmp4通道自動開放，能夠促使細胞快速去極化，繼而引起細胞出現水腫，繼而發生凋亡。SURl為ATP結合盒（ATP.binding cassette，ABC）蛋白超家族的一員，通過與ATP敏感的選擇性k+通道Kir6.2聚合結合，形成KATP通道，在SURl/TRPM4中起調節作用。TRPM4則屬于一大型膜蛋白超家族，該家族共包含了28種NC通道，大多可調控包括Ca2+在內的一價或二價陽離子。SURl與TRPM4結合，則形成一個35pS的陽離子通道，該通道既可被SURl調節，又包含了TRPM4可調控Na+、K+等無機一價陽離子，但對非一價陽離子無通透性的特點[4]。

在SURl/TRPM4中，SURl起調節作用，TRPM4則主要起成孔作用。有研究顯示，在正常生理情況下，SURl并不表達;而當中樞神經系統受到損傷時，包括缺血性腦卒中、外傷性腦損傷、蛛網膜下腔出血、脊髓損傷等，細胞內ATP被完全耗竭，SURl水平即開始上升。被激活上調SURl與TRPM4的不僅從結構上能相互結合，形成可調控無機一價陽離子的通道，二者在功能上更有著相互協調作用。實驗證明，SURl的表面表達完全依賴于與TRPM4的共表達。但當TRPM4過表達時則減少;而TRPM4則由于本身即可形成功能性細胞膜通道，其表面表達不受與SURl共表達的影響。此外，TRPM4可被細胞內Ca2+激活，引起細胞去極化，使Ca2+向胞內的電驅動力減弱，通過負反饋使Ca2+內流減少;與SURl結合則顯著增加了其對Ca2+，Mg2+的敏感性，并使其對SURI的激活劑如二氮嗪、抑制劑如格列苯脲等均敏感。

在缺血性腦卒中后腦水腫的眾多作用機制中，細胞內Na+的積蓄為最基礎的原發驅動力，而SURl/TRPM4通道的開放則為Na+流人細胞提供了一條重要路徑，且該通道與缺血性腦卒中引起的Nr.K+.ATP酶失活無關。在正常情況下，SURl/TRPM4并不表達或者表達量極少。而當發生缺血性腦卒中時，在細胞內ATP被完全耗竭、胞內存在納摩爾濃度級Ca“的條件下，該通道即被激活[5-9]。當腦組織出現缺血缺氧后，SURl/TRPM4通道的表達量會迅速上升，主要表現在各類神經元細胞以及腦微血管內皮細胞中，內皮細胞中上升最為明顯。當發生ATP的耗竭時細胞鈣離子的濃度也會隨之升高，繼而推動SURl-TRPM4通道的開放，細胞外的Na+就會進入細胞內，同時也會流進大量的Cl-和水。當細胞內水分過多時會出現腫脹，并一步步發展最終壞死。血腦屏障的組成結構包括微血管內皮細胞和腦星形膠質細胞，當它們出現腫脹或者壞死情況時都會引起血腦屏障通透性的損害。尤其在缺血合并再灌注的情況下，血腦屏障出現損壞時會直接出現血管源性腦水腫，甚至發生更加嚴重的出血情況在小哺乳動物腦缺血模型實驗中，SURl/TRPM4于腦卒中后表達明顯上升。盡管目前仍未發現TRPM4的專有抑制劑，但應用小劑量SURl的抑制劑如格列苯脲等即足以高效特異地抑制整個通道，使缺血性腦卒中后腦水腫的形成減少超過50%。且該治療窗并不僅僅局限于發生腦卒中后6 h內。

2 磺脲類藥物治療腦缺血動物模型和臨床試驗的療效觀察

大量學者在實驗過程表明，SURl-TRPM4阻滯劑格列本脲能夠在腦功能保護中具有重要作用。動物實驗和臨床研究均顯示，SUR1選擇性抑制劑格列本脲能夠減輕缺血再灌注引起的腦損傷，可為缺血性卒中提供神經保護，包括縮小梗死體積和改善神經功能，特別是減輕腦水腫和降低HT發生率。回顧性研究顯示，在缺血性卒中發病后，繼續服用磺脲類藥物的糖尿病患者功能轉歸顯著改善[10]，而HT風險顯著降低[11]。此外，一項探索性研究顯示，靜脈輸注格列本脲可使卒中患者血漿基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平顯著降低，血管源性腦水腫顯著減輕[12]。動物實驗顯示格列本脲運用中有助于降低MCAO受損半球的腫脹程度，實驗數據由原來的21%降至8%，下降幅度較大，而且腦梗死面積下降了40%，24小時的死亡率由原來的67%下降至5%）。此外，神經功能評分測評顯示格列本脲具有很大的優勢，而且在保護大腦皮層與白質方面要比起手術去骨瓣減壓治療效果好。同時也有研究表明，合并2型糖脲病的缺血性卒中患者，入院后進行NIHSS評分測評，發現已經服用過格列本脲的患者其評分更低，而且在出院后隨訪的Rankin評分中也具有較大優勢。最新的小樣本臨床研究報道，格列本脲對于缺血性卒中后腦水腫和發生腦梗死面積方面效果良好，可顯著降低水腫和梗死的發生面積。每日3 mg的常規用量并未出現明顯的不良反應，表明該藥的耐受性較好。隨后，Simard等人也在研究中發現格列本脲的有效時間窗可延長至發生卒中后10小時。Kimberly等人在此基礎上也做了進一步研究，核磁共振等影像學方法證實該藥能夠減輕缺血后血管源性水腫。這些都提示格列本脲對缺血性卒中具有神經保護作用，其機制可能與減輕腦水腫和降低HT發生率有關，Horsdal等對4817例2型糖尿病合并缺血性卒中患者服用不同類型降糖藥的臨床觀察是目前該研究領域樣本量較大的一項臨床試驗。該研究表明，與服用磺脲類藥物的患者相比，單用二甲雙胍或胰島素以及未用任何降糖藥的患者發病后30 d內的病死率均顯著降低，聯合應用多種類型降糖藥物的患者30 d病死率也較低，但無顯著性差異;不過，各組間卒中發病后1年內的病死率無顯著性差異，且與服用磺脲類藥物患者相比，服用其他類型降糖藥的患者1年內再住院風險有增高的趨勢。

3 結論與展望

格列苯脲在腦卒中合并糖尿病的治療作用經過大量的臨床相關缺血性神經損傷動物模型實驗得到結論。 新興觀點指出，SUR1相關通道在細胞毒性水腫以及腦細胞缺血缺氧等該病中具有良好的作用。上述多方研究不斷的加深了我們對SUR1相關通道有關于缺血性損傷中的了解，為臨床治療缺血性腦卒中的藥物選擇提供了更多可靠的依據。也表明了格列苯脲在治療中樞神經系統損傷的應用中帶來了新的治療前景。

參考文獻

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本文編輯：劉欣悅