阿爾茨海默病的早期階段：主觀認知障礙？*

張馨月 余 林

(西南大學心理學部心理健康與社會適應實驗室;西南大學心理健康教育研究中心,重慶400715)

當前中國正逐步進入老齡社會,隨著老年人口的激增,如何成功老化成為社會和學界關心的重大課題,而老年癡呆作為威脅老年人健康的第四殺手(趙靜潔,凌云,王興璇,吳桂元,李翠松,2008),更成為近年來的研究熱點。阿爾茨海默病(Alzheimer disease, AD)是老年癡呆中患病率最高也是最常見的一種病癥,它是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病,臨床上以認知障礙、執行功能障礙以及人格和行為改變等表現為特征,由于該病癥具有不可逆性,所以研究人員將目光轉向阿爾茨海默病的早期階段,試圖從早期階段入手進行干預,以此降低和延緩阿爾茨海默病的癥狀。早期研究者認為,輕度認知障礙(Mild cognitive impairment, MCI)是阿爾茨海默病的早期階段(Morris et al., 2001),但實際上在這個階段患者已經出現了明顯的臨床上的病變,其認知水平明顯低于正常老年人,研究者開始懷疑是否存在比MCI更早的階段。

早在1982年, Reisberg, Ferris, de Leon和Crook提出認知障礙包括7個階段,分別為無損傷階段、主觀認知障礙階段、輕度認知障礙階段(MCI階段)、輕度阿爾茨海默病、中度阿爾茨海默病、較嚴重阿爾茨海默病以及極嚴重阿爾茨海默病階段。其中第二階段為主觀認知障礙(subjective cognitive impairment,SCI),即患者有記憶障礙主訴,但是檢測不出客觀臨床表現。研究者發現雖然處于這一階段的患者客觀認知表現在檢測中處于正常水平,但其腦代謝與無SCI的正常人相比還是有所差異;并且在認知衰退的最初階段,個體更有可能注意到客觀檢測手段難以量化的認知功能的變化(Amariglio et al., 2012)。因此,主觀認知障礙被作為比MCI更早的階段引起了研究人員的重視。

目前對于主觀認知障礙的研究剛起步,涉及到的很多方面在學界并沒有達成一致,本文對當前主觀認知障礙的相關研究進行了系統梳理,期望對當前有關阿爾茨海默病早期階段的研究有一個全面的把握。

1 主觀認知障礙概念的演變與爭議

由于不同的學者采取的研究角度不同,所以關于主觀認知障礙的名稱與概念并沒有形成一致的說法。最早出現的名稱為1982年Reisberg提出的主觀認知障礙(SCI),主要指個體有認知障礙主訴,但是并不存在認知障礙或病理的客觀證據,多發生于健康老年人群中, 后來他們還提出了SCI的基本特征：首先, SCI并不是AD或者MCI的一種, 而是比 MCI更早的一個階段, 這個階段大概持續15年左右; 其次SCI是患者的一種主觀體驗, 而不是通過客觀的檢測手段檢測得出的;第三由于抑郁、焦慮及其他情感障礙型疾病與SCI癥狀有一定聯系, 在診斷 SCI時應注意排除這些疾病的干擾(Reisberg et al., 2008)。當時的研究并沒有包含患者完整的的認知能力, 主要是對其記憶方面是否出現障礙進行調查詢問。隨著研究的不斷進行和發展, 開始有學者認為 SCI這一名稱并不確切, 不能很好的說明主觀認知障礙的性質,從而提出 subjective cognitive decline (SCD)這種說法(Jessen et al., 2014a), 持該種術語觀點的研究人員認為, decline反映了個體認知惡化的進行性質, 而 impairment更像是主觀經歷的損傷結果,不能反映時間的變化過程, 也不能突出與之前相比更差的認知功能水平, 所以用SCD來描述這種癥狀更為貼切。

當前對主觀認知障礙的概念主要包括兩種觀點。其一是強調認知中的記憶部分, 包括主觀記憶功能障礙, 主訴記憶抱怨等名稱。主觀記憶功能障礙(subjective memory impairment, SMI)是指個體有記憶功能下降的感受, 但客觀檢查記憶功能正常, 持該觀點的研究者通常把 SMI用于 AD的早期案例, 判斷其在診斷、預測 AD風險上的價值(Jessen et al., 2014b)。而主訴記憶抱怨(subjective memory complaints, SMC)是指個體投訴自身記憶功能下降, 但無客觀證據, 與 SMI的定義基本一致, 不過更強調病癥對患者帶來的困擾。目前關于 SMC的研究主要集中在與客觀記憶表現的關系上, 與以往的排除認知障礙個體的研究有所不同, 一些學者加入了有認知障礙的個體作為對照組來進行比較, 結果發現在有認知障礙的個體中,SMC的預測作用更加明顯(Schofield et al., 1997)。另外, 有研究發現SMC與患AD風險的聯系隨教育水平的不同而發生變化, 在高教育水平人群中SMC與患AD風險的聯系顯著強于低教育水平人群(van Oijen, de Jong, Hofman, Koudstaal, & Breteler,2007)。需注意的是個體認為自身記憶減退通常與抑郁癥狀也有密切關系, 因此需要陪同者的相關信息報告。

另一種觀點則是在強調記憶障礙基礎上的整體認知功能的衰退, 如主觀認知功能衰退(subjective cognitive decline, SCD)、主觀認知障礙抱怨(subjective cognitive complains, SCCs, )等說法, 其中 SCCs是指個體對于自身認知障礙進行投訴, 并其本身可能伴有記憶障礙。目前關于 SCCs的研究主要集中于與 MCI的關系及其對診斷 MCI的作用的探索上, 研究中主要存在兩個問題有待解決(Mitchell,2008a), MCI流行病是如何被SCCs影響的？SCCs該如何定義和測量？此外, 有研究表明對 SCCs的界定應區分其程度, 例如 Grut等人把 SCCs分為“slight”和“marked”兩種等級, 研究結果顯示“marked”等級更易區分有無 MCI (Grut et al., 1993)。

盡管有關 SCI的說法眾多, 但進行比較可以發現：這些描述都是圍繞著一個基本點即個體自身認為存在認知方面的障礙但無客觀證據來展開的, 并且研究的最終目的都是指向探究與MCI或是 AD是否有關。其差異可概括為兩方面, 一是側重點不同, 一些研究關注全面認知障礙而還有一些卻僅關注記憶障礙, 這就導致不同的說法;二是結果與過程的強調上不同。盡管主觀認知障礙是認知損傷的某種結果, 但也有研究者強調應該包含過程, 如subjective cognitive decline概念就更突出了病癥時間的變化, 而后的 subjective cognitive complaint一詞的表述則突出了此類患者的就診傾向。目前國內外使用較多的概念名稱為最早出現的SCI及后來提出的SCD。

2 主觀認知障礙的診斷

由于對主觀認知障礙的概念存在分歧, 其診斷標準也尚未得到統一。早期學界幾乎不存在有關主觀認知障礙診斷標準的系統論述, 對其診斷大多是基于Reisberg等人提出的SCI的概念特征,如Rodda等人關于SCI診斷的看法是在Reisberg的說法上加入了SCI患者在其他方面的正常表現,即SCI并不屬于MCI或者AD, 患者無精神或情感性障礙, 具有正常的日常生活能力, 與正常人的認知測試結果并沒有顯著差異, 但自我感覺記憶等認知功能出現下降, 并出現困擾等(Rodda et al., 2010)。

而后學者們根據自己對于主觀認知障礙所做的概念定義來賦予其診斷標準。2014年, Jessen等人不僅建議把名稱統一為主觀認知下降(subjective cognitive decline, SCD), 并在此基礎上提出了三條診斷標準, 第一個標準是指雖無客觀檢測證據,但是個體認為自身認知功能在不斷下降。第二個標準是對患者的診斷應包含其所有認知能力, 而不是像以往一些研究那樣僅僅局限于記憶; 第三個標準是這類疾病具有進行性質, 也就是說患者認為自己的認知功能有障礙并不是由于突發性的主觀經歷造成的損傷, 而是個體可以感受到的認知功能水平與前一段時間相比逐漸變差的一種體驗。另外, 他們還提出了SCD PLUS診斷表, 這是一項包含主觀認知障礙相關特征的臨床前 AD的診斷條目表, 主要包括記憶力主觀下降、SCD至少存在5年、SCD發病患者年齡在60歲以上、對于SCD的存在持憂慮態度、需知情人提供患者認知下降的信息、存在ApoEε4基因型, 這個列表的提出體現了臨床前 AD存在的可能性, 并完善了SCD作為臨床前AD的癥狀標志物的相關研究。

2016年, SCD-I工作小組(該小組于 2012年10月成立, 成員來自AD的基于臨床的科學研究人員)對近些年存在的主觀認知障礙的診斷標準進行了總結, 提出的診斷標準主要包括以下幾個方面：1)個體自身體驗到與之前正常狀態相比認知能力(執行、注意、視覺空間及語言等能力)持續下降, 并且與刺激性事件無關。2)在標準認知測驗中表現正常, 通常這些測驗可用于分辨MCI (即MCI階段, 個體在標準認知測驗中明顯低于正常對照群體)。3)應排除精神或神經系統疾病(除AD外)及藥物濫用等引起的認知下降(Molinuevo et al., 2017)。

時至今日, 學界對于主觀認知障礙的診斷標準的分歧, 主要有以下幾個方面：1)對認知能力下降過程的重視程度不同, Jessen等人明確指出主觀認知障礙應該是具有進行性質的, 患者應體驗到認知水平逐漸變差的過程, 并且診斷時應加入知情人的信息提供; 而其他診斷標準則主要強調存在這樣一個主觀抱怨的現象。2)內容上, 除了由于對概念理解上的不一致導致的診斷中的認知范圍到底是全面認知能力還是主要以記憶為主的分歧外, 對是否應該包含諸如 ApoEε4基因型等神經生物學標志上也存在分歧。3)時間上, 主觀認知障礙的發病時間及持續時間的長短標準同樣存在很大分歧。

另外, 在主觀認知障礙的診斷手段上目前也并沒有統一, 運用的較多的是問卷調查, 但這種方式仍存在一些問題, 如問卷中的題目多集中于詢問患者的記憶, 這就等同于將主觀認知障礙限制于主觀記憶障礙, 極有可能導致篩掉發展為非典型性AD的患者。Smart和Krawitz (2015)的研究發現 SCI患者的注意及決策力都比普通人低,所以單純的關注認知中的記憶方面可能較為片面。隨著社會的進步科技的發展, 近些年來越來越多的研究人員開始運用神經影像學技術試圖探測SCI患者是否存在與正常老年人不同的腦變化,或者是否存在與MCI或AD患者相似的具有預測作用的腦變化, 未來這有可能成為其診斷手段之一。

3 主觀認知障礙的腦機制及生物標志物

盡管 SCI患者會存在一些明顯的行為變化,但是由于SCI患者認知功能的臨床檢測往往與對照組沒有明顯差異, 所以其在腦結構與功能及其生物標志物上是否存在差異就成為研究者非常關注的一個重要問題。

3.1 主觀認知障礙的腦機制

研究表明, 在患 AD后會產生全腦萎縮和局部病變(包括內側顳葉、后部頂葉、枕葉等) (de Leon et al., 1995)以及在MCI階段, 患者的腦組織如海馬等會出現萎縮情況(Jack et al., 1999), 那么是否可以猜測在SCI階段這種萎縮或者病變就已初見端倪, 研究人員對此進行了相關研究。Stewart等人利用 MRI技術在對主觀認知障礙患者進行的縱向研究中發現, 主觀認知障礙與隨后的海馬體積變化有相關, 并且這種相關會隨著主觀認知障礙的發展而發展, 海馬、腦脊液、灰質體積和皮質下白質部分的病變都會增加。另外,有研究發現內嗅區容積改變要先于海馬(Jessen et al., 2006), 這可能是早期出現輕微記憶障礙的原因, 隨著海馬容積改變的發生, 記憶問題則越來越嚴重。研究還表明SCI個體海馬容積改變左右并不對稱, 與對照組相比, 主觀認知障礙個體左側海馬容積縮小顯著(van der Flier et al., 2004)。

顳、頂葉及額葉局部腦葡萄糖代謝率(regional cerebral metabolic rate of glucose, rCMRglu )異常降低是 AD患者發病早期的一個表現, 隨著病情的發展, 代謝異常區域 rCMRglu進行性下降,rCMRglu的下降程度與疾病的嚴重程度呈良好相關, PET利用這些特異性的代謝改變可早期診斷AD, 而后一些學者也通過這種方法來檢測SCI患者是否存在代謝改變。Sheef等利用[18F] FDG-PET(β-2-[18F]-Fluoro-2-deoxy-D-glucose Positron Emission Tomograpgy)和 MRI對主觀認知障礙組和對照組進行檢查時發現, 主觀認知障礙組顯示出右側楔前葉中的代謝減退和右內側顳葉中的代謝異常,右側海馬體灰質體積減少(Scheef et al., 2012)。隨訪時, 主觀認知障礙受試者的情景記憶測量表現比對照組的表現更差, 并且主觀認知障礙組的縱向記憶下降與基線水平的右側楔前葉的葡萄糖代謝減少有關, 這些結果支持主觀認知障礙作為AD的最早表現的觀點。

另外研究人員發現SCI階段患者的腦活動與發展為 AD的腦活動之間可能存在著一種代償性變化。Rodda等(2011)運用FMRI技術在給 11名主觀認知障礙患者、10名對照群體進行注意分散任務, 比較兩組被試腦的激活程度時發現, 主觀認知障礙組在左內側顳葉, 雙側丘腦, 后側扣帶回尾狀核以及左側海馬和海馬旁回上活動增強,這種增強的模式類似于在 AD患者做注意分散任務時的活動減弱模式, 這可能表明了一種代償性變化。而且Rodda等人(2009)利用fMRI在對主觀認知障礙和對照組群體進行記憶編碼任務時同樣發現了這種代償性變化, 國內有學者認為A D病理生理改變的早期表現為內側顳葉代償性活動增強, 而隨著SCI疾病的進展最后發展為減弱(朱敏敏, 孫中武, 2014)。

3.2 主觀認知障礙與生物標志物

AD的生物標志物主要有海馬體積和CSF (腦脊液), CSF包括三個生化指標：Aβ42、總tau蛋白(T-tau)、磷酸化tau蛋白(P-tau), 這些指標能夠間接反映 AD患者腦部病變程度。有研究假設稱AD的病理發展是從 Aβ42發生變化開始(Jack et al., 2010), Aβ42的變化程度與細胞外老年斑塊相關, AD患者Aβ42水平下降可能是由于其易聚集成斑塊, 使溶于腦脊液的 Aβ42含量相應減少,而后研究表明, 病理確診的 AD患者生前腦脊液中Aβ42含量下降。除Aβ42變化外, T-tau、P-tau含量升高也是 AD的重要標志物(Buerger et al.,2006), T-tau、P-tau的變化程度主要與細胞內神經元纖維纏結相關, 而兩者水平升高可能與軸索、神經元受損導致 tau蛋白進入細胞外液有關(Blennow & Hampel, 2003)。T-tau上升通常為神經元損傷和認知退化強度的標志物, 而P-tau上升和Aβ42下降為認知退化過程的標志物。

如果主觀認知障礙是 AD的早期階段, 那么是否可以認為在此階段患者已經出現 Aβ42等一系列生物標志物的變化。Erik等人對57名健康被試做CSF基線測試并跟蹤調查3年發現, Aβ42的低基線水平與影響生活質量的主觀認知障礙的發展相關, Aβ42與 P-tau的結合被發現能預測主觀認知障礙的病理發展, 即兩者結合預測認知下降有較高準確率(Stomrud, Hansson, Blennow, Minthon,& Londos, 2007)。此后的研究表明主觀認知障礙患者比正常人更易出現腦脊液結合型指標異常。Mosconi等人(2008)通過對攜帶有ApoEε4基因的主觀認知障礙患者和正常人進行比較, 發現腦脊液 P-tau、Aβ42的比值與腦代謝指標結合有助于區分二者。但也有學者提出在主觀認知障礙患者中, Aβ42是最好的預測臨床進展的 CSF標記物(van Harten et al., 2013)。研究結果的不同可能是由于被試群體的年齡差異以及研究時間長短不同所造成的。2015年, Wolfsgruber等通過對既有MCI又存在記憶領域的主觀擔憂的個體進行研究時發現, 主觀擔憂的嚴重程度與暗示 AD的異常CSF標志物相關, 這可能對于收集更可能演變為AD病理的樣本有用處。雖然CSF中的指標變化作為AD的生物標志物可能在SCI階段有所表現,但這是否可以成為主觀認知障礙的診斷標準之一還有待進一步研究。

4 主觀認知障礙對MCI及AD的預測作用

MCI作為AD的早期階段已得到研究者的確認。這個階段的患者認知已然出現障礙, 采用蒙特利爾認知評估量表(Mon-treal Cognitive Assessment,MoCA)和簡易精神狀態檢查(Mini-Mental State Exam, MMSE)等手段可以對其進行篩查, 很多研究已把MCI作為AD的早期診斷標準之一, 并把MCI人群視為 AD的高危人群。雖然 MCI作為AD的早期階段已被很多學者承認, 但是否在MCI之前還存在一個很長的發展階段, 即 SCI階段, 學界存在很大的爭議。

爭議之一就是SCI是否可以預測AD。Reisberg,Shulman, Torossian, Leng和Zhu (2010)的研究發現SCI患者比無 SCI的健康人群認知下降得更快,從SCI轉化為MCI要15年左右的時間, 而從MCI到 AD只需要 7年左右的時間, 并且轉化率都比較高, 所以應注意 SCI的預后。然而也有學者持不同的意見, Geerlings, Jonker, Bouter, Adèr和Schman (1999)等人對有主訴記憶障礙的人群進行3年多的追蹤研究發現, 主訴記憶障礙與AD的相關僅在正常老年群體中存在, 而對于有認知障礙的老年人來說二者沒有任何關聯, 也就是說 SCI對于 AD的預測價值還有待商榷。這兩種研究結果的差異可能是由于跟蹤調查的時間不同。另有研究稱 SCI并不像 MCI那樣隨時間而完全穩定(Stewart et al., 2011), 大多數小于5年的追蹤研究基本不能發現 SCI與記憶等認知障礙有任何聯系。此外對 SCI的概念理解存在不一致, 不同研究采用的研究手段和診斷標準不同也有可能是造成結果不同的原因。在SCI和AD的關系研究上,有學者認為不存在主觀記憶障礙可能是排除 AD的一種方法, 并且可以成為 AD發生率較低地區的篩選計劃中的預選標準(Mitchell, 2008b), 而加上信息提供者提供的關于SCI患者的情況(如患者確實表現出記憶力有所減退的現象等)可以增加SCI預測程度的可靠性(Carr, Gray, Baty, & Morris,2000)。

在 SCI和 MCI的關系研究上也存在很大爭議。首先在SCI是否應被考慮為MCI的一個診斷標準這個問題上存在爭議, 由于兩者在研究中關系密切, 所以SCI常被考慮為MCI的一個核心特質, 但一些研究認為主客觀認知障礙之間關系比較模糊, 假若隨意將 SCI作為 MCI的診斷標準,這可能導致很多無SCI但在未來卻發展為AD的人在MCI診斷時被排除, 從而降低MCI診斷的精確性(Lenehan, Klekociuk, & Summers, 2012); 并且有學者認為目前關于SCI的相關研究還遠未完善, 強行加入 MCI只會造成診斷混亂(Edmonds,Delano-Wood, Galasko, Salmon, & Bondi, 2014)。其次關于SCI對MCI的預測效果也存在爭議, Peter等人在一項歷時 3年的跟蹤調查中發現 SCI對MCI或是 AD是存在預測效果的, 但也有研究表明SCI在無認知障礙的正常人群中是無預測效果的, 在像MCI這樣已經出現認知障礙的人群中才可能會預測到接下來的認知下降。而一項關于主觀記憶投訴及客觀記憶障礙的關系研究中發現,在MCI患者中, 那些確實存在認知障礙的人所報告自身存在主觀記憶障礙的頻率可能僅反映其執行功能的異常, 對于驗證記憶障礙幾乎無價值,想要證實記憶存在損傷還需陪伴人的報告(Fyock& Hampstead, 2015)。

此外研究者發現主觀認知障礙與情感性疾病的關系也讓SCI的預測作用這個問題更加復雜化,如抑郁癥、焦慮等都有可能會能引起主觀認知障礙。Nikkil等人的研究發現 SCI與情感性疾病之間存在積極關系, SCI與抑郁之間可能存在相互依存的關系, SCI與焦慮之間由于個體更傾向于擔心失去某種功能, 從而產生焦慮情緒, 二者關系同樣密切(Hill et al., 2016)。Jessen等人也得出了同樣的結論, 抑郁與焦慮可能加劇SCI, SCI也可能影響二者的發展。Sinoff等人提出焦慮與主觀記憶下降存在著關聯, 不可分割, 并且可能成為患者未來認知下降的一種強烈的預測因素(Sinoff & Werner, 2003)。這意味著在探討主觀認知障礙與MCI與AD的關系時就需多加留意, 因為即使一名患者被查出患有主觀認知障礙, 在未來也不一定會發展為 MCI或是 AD, 他也有可能是由于抑郁或是焦慮所引發的對自身認知能力的懷疑。

綜上所述, 雖然主觀認知障礙與 MCI及 AD存在高相關, 但是對于其是否是發展為 AD的一個必經階段, 目前學界仍持懷疑態度, 還需要大量的追蹤研究結果的進一步驗證。

5 研究現狀及展望

關于主觀認知障礙的研究處于起步階段, 雖近幾年學界對其關注力度有所提高, 但仍存在一些問題亟待解決。首先其名稱并未得到統一, 如前文所述, 不同的學者由于研究角度不同, 對其命名也各不相同, 這樣并不利于學者間進行交流討論, 分享該領域的最新研究進展, 應盡快對主觀認知障礙各方面進行總結, 提煉出最具代表性的、為學界所共同承認的名稱。其次雖有一些研究證明處于主觀認知障礙階段的老年人與正常老年人的腦機制及認知能力等方面存在差異, 但仍缺乏較為標準的認知測試及標準可以直接對其進行檢測(Rentz et al., 2013)。目前, 一些神經心理學家試圖從神經成像, 認知神經科學和臨床/實驗性神經心理學中轉化出新的靈敏的認知測量及問卷,期望將SCI與正常老年人及MCI進行區分, 但關于這方面的研究還十分有限, 僅有一篇公開發表研究對SCI及MCI患者的關聯記憶能力是否有差異進行討論(Polcher et al., 2017), 未來應從多角度入手探索發現更多可區分SCI及MCI的相關敏感因素, 尋找較為合適的SCI測量方法。最后, 由于患主觀認知障礙的老年人并不都會發展為MCI或是AD, 所以應對其進行大樣本跟蹤調查, 尋找導致SCI患者最終走向AD的特征及原因。

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