代謝綜合征患者不同心血管疾病發生風險和NLR對結直腸腺瘤復發的影響

呂紅 宋曉華

[摘要] 目的 探討代謝綜合征患者結直腸腺瘤復發與心血管疾病發生風險和NLR之間的關系。 方法 收集2011年1月～2017年7月于我院檢查發現患有代謝綜合征合并結直腸腺瘤并行內鏡下切除的152例患者資料，回顧患者病歷，記錄并比較相關臨床信息。單因素和多因素Cox回歸分析腺瘤復發的影響因素、心血管疾病發生風險評分和NLR水平與腺瘤復發的關系。 結果 心血管疾病發生中高風險、NLR≥2.05、使用降糖藥物、合并NAFLD、首次腸鏡檢查間隔時間>1年的代謝綜合征患者其結直腸腺瘤復發的風險明顯升高（P<0.05）;而長期運動為代謝綜合征患者結直腸腺瘤復發的保護因素（P<0.05）。冠心病評分中高風險的代謝綜合征患者結直腸腺瘤復發的風險明顯增加，且腺瘤復發的風險隨著NLR水平的升高而遞增。 結論 代謝綜合征患者冠心病發生風險增加和NLR水平升高可協同增加結直腸腺瘤復發的風險。

[關鍵詞] 代謝綜合征;心血管疾病發生風險;中性粒細胞/淋巴細胞比值;結直腸腺瘤;復發

[中圖分類號] R589;R735.34? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）35-0010-05

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the recurrence of colorectal adenoma and the risk of cardiovascular disease， NLR in patients with metabolic syndrome. Methods Data from 152 patients with metabolic syndrome complicated with colorectal adenoma and endoscopic resection were collected from Shekou People's Hospital from January 2011 to July 2017. The patient's medical records were reviewed， and relevant clinical information was recorded and compared. Univariate and multivariate Cox regression analysis was used to analyze the influencing factors of adenoma recurrence， and the relationship between NLR levels， cardiovascular disease risk scores and adenoma recurrence. Results The risk of colorectal adenoma recurrence was significantly higher in metabolic syndrome patients with high risk of cardiovascular disease， NLR≥2.05， hypoglycemic drugs， combined with NAFLD， and first colonoscopy interval >1 year（P<0.05）. Long-term exercise was a protective factor for the recurrence of colorectal adenoma in patients with metabolic syndrome（P<0.05）. The risk of colorectal adenoma recurrence was significantly increased in patients with high-risk metabolic syndrome in coronary heart disease scores， and the risk of adenoma recurrence increased with increasing NLR levels. Conclusion Increased risk of coronary heart disease and elevated NLR levels in patients with metabolic syndrome can synergistically increase the risk of colorectal adenoma recurrence.

[Key words] Metabolic syndrome; Risk of cardiovascular disease; Neutrophil/lymphocyte ratio; Colorectal adenoma; Recurrence

結直腸癌是我國居民第四大常見的惡性腫瘤，是導致我國居民死亡的主要原因之一。結直腸腺瘤是結直腸癌的癌前病變，其經過腺瘤-腺癌發展序列后進展為結直腸癌[1]。代謝綜合征的組分如中心性肥胖、高血糖、高脂血癥均是結直腸癌及腺瘤發生的危險因素，且是結直腸腺瘤復發的危險因子，可能機制為胰島素抵抗及炎癥因子的激活[2，3]。最近有研究發現代謝綜合征患者中性粒細胞淋巴細胞比率（NLR）升高與結直腸腺瘤發生風險的增加有關[4]，代謝綜合征是心血管疾病的重要危險因素，心血管疾病危險評分（Framingham風險評分）中、高危險組患者其結直腸腺瘤發生的風險明顯增加，OR值（95%CI）分別為[1.95（1.49～2.55）]和[3.35（2.59～4.33）][5]。結直腸腺瘤內鏡下切除后的患者仍為腺瘤復發、結直腸癌發生的高危人群。目前尚不清楚NLR與Framingham風險評分升高是否促進結直腸腺瘤行內鏡下切除術后的患者腺瘤的復發，也不清楚它們是否具有協同作用。明確NLR與Framingham風險評分與結直腸腺瘤復發之間的關系有助于提高代謝綜合征合并結直腸腺瘤復發患者定期腸鏡檢查參與率，盡早發現和切除復發的腺瘤，減少腺瘤癌變的發生。本研究擬采用回顧性隊列研究，分析代謝綜合征合并結直腸腺瘤患者行內鏡下腺瘤切除術后腺瘤復發與不同NLR與Framingham風險評分之間的關系，為臨床篩查提供循證醫學證據。

1 對象與方法

1.1研究對象

選取2011年1月～2017年7月于我院檢查發現患有代謝綜合征合并結直腸腺瘤并行內鏡下切除的患者152例;排除已并發中風、急性冠脈綜合征等疾病及腸道準備差、行腸道手術切除、家族性息肉病、隨訪時間小于3個月者。代謝綜合征的診斷符合第8版《內科學》有關代謝綜合征的標準[6]，結直腸腺瘤的診斷為組織學診斷。按照Framingham風險評分標準將納入患者分為低風險組（評分<10%）、中風險組（10%～20%）、高風險組（評分>20%）[5]。研究對象對本研究均知情同意，并經我院倫理委員會批準。

1.2 方法

回顧患者臨床病歷，收集相關各項臨床信息如性別、年齡、長期飲酒史、長期吸煙史、體質指數（BMI）、合并高血壓病、合并高甘油三酯血癥、血糖水平、膽固醇水平、抗血小板藥物使用狀況、降糖藥物使用狀況、他汀類藥物使用、合并非酒精性脂肪肝狀況、心血管疾病發生風險分組、長期抗生素使用狀況、運動狀況、結直腸癌家族史、首次腸鏡檢查間隔時間。各項指標標準制定參考文獻[6]。NLR比值來自于納入研究時患者血常規中的中性粒細胞與淋巴細胞絕對值的比值，隨訪資料來自患者每3～12個月住院復查的結果。隨訪截止到2017年7月或結直腸腺瘤發生。

1.3 統計學方法

采用SPSS19.0統計學軟件進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗;ROC曲線分析確定NLR值的截斷值、敏感性、特異性;腺瘤復發的影響因素分析采用單因素Cox回歸分析和多因素Cox回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

見表1。152例代謝綜合征患者中，男118例（77.6%），女34例（22.4%）;年齡≥60歲79例（52.0%）;有長期飲酒史的94例（61.8%），有長期吸煙史65例（42.8%），BMI（kg/m2）≥25的108例（71.1%），合并高血壓病114例（75%），合并高甘油三酯血癥121例（79.6%），高血糖水平的122例（80.3%），合并高膽固醇血癥72例（47.4%），長期使用抗血小板藥物的49例（32.2%），長期使用降糖藥物（胰島素及促胰島素分泌藥物）40例（26.3%），長期使用他汀類藥物的45例（29.6%），合并非酒精性脂肪肝（NAFLD）44例（28.9%），心血管疾病發生風險組的73例（48.0%），長期使用抗生素18例（11.8%），長期運動45例（29.6%），有結直腸癌家族史的50例（32.9%），首次腸鏡檢查間隔時間>1年的30例（19.7%）。平均隨訪周期為（34.6±12.2）個月。通過ROC曲線分析得到NLR≥2.05為截斷值，其敏感性和特異性為0.69、0.89。

2.2 復發組和未復發組臨床特征比較

見表1。復發組患者年齡≥60歲、BMI（kg/m2）≥25、降糖藥物使用、NLR≥2.05、有心血管疾病發生中高風險、長期使用抗生素、有結直腸癌家族史、首次腸鏡檢查間隔時間>1年的比例高于未復發組（P<0.05）;未復發組進行運動的患者比例高于復發組（P<0.05）。復發組患者的性別、長期飲酒史、長期吸煙史、合并高血壓病、合并高甘油三酯血癥、血糖水平、膽固醇水平、抗血小板藥物使用狀況、他汀類藥物使用、合并NAFLD狀況與未復發組無明顯差異。

2.3 單因素Cox回歸分析

以代謝綜合征患者腺瘤是否復發為因變量（賦值：腺瘤未復發=0，腺瘤復發=1），以男性、年齡≥60歲、長期飲酒史、長期吸煙史、BMI（kg/m2）≥25、合并高血壓病、合并高甘油三酯血癥、高血糖（血糖水平>6.1 mmol/L）、高膽固醇水平、使用抗血小板藥物、使用降糖藥物、使用他汀類藥物、合并NAFLD、NLR≥2.05、心血管疾病發生中高風險、長期使用抗生素、長期運動、有結直腸癌家族史、首次腸鏡檢查間隔時間>1年為自變量，進行單因素Cox回歸分析。結果顯示，年齡≥60歲、長期飲酒史、BMI（kg/m2）≥25、使用降糖藥物、合并NAFLD、NLR≥2.05、心血管疾病發生中高風險、長期使用抗生素、有結直腸癌家族史、首次腸鏡檢查間隔時間>1年的代謝綜合征患者其結直腸腺瘤復發的風險明顯升高（P<0.05）;長期運動為代謝綜合征患者結直腸腺瘤復發的保護因素（P<0.05），見表2。

2.4 多因素Cox回歸分析

以代謝綜合征患者是否腺瘤復發為因變量（賦值：腺瘤未復發=0，腺瘤復發=1），以單因素Cox回歸分析中有統計學意義的變量為自變量，進行多因素Cox回歸分析。結果顯示，心血管疾病發生中高風險、NLR≥2.05、使用降糖藥物、合并NAFLD、首次腸鏡檢查間隔時間>1年的代謝綜合征患者其結直腸腺瘤復發的風險明顯升高（P<0.05）;而長期運動為代謝綜合征患者結直腸腺瘤復發的保護因素（P<0.05），見表2。

2.5不同心血管疾病發生風險評分和NLR水平與腺瘤復發的Cox回歸分析

在NLR≥2.05的代謝綜合征患者中，心血管疾病發生評分中風險組和低風險組的患者相比，其腺瘤復發的OR（95%CI）為2.38（1.03～5.51）（P=0.04），心血管疾病發生評分高風險組和低風險組的患者相比，其腺瘤復發的OR（95%CI）為3.14（1.40～7.06）（P=0.01），其復發的風險明顯增加。在NLR<2.05的代謝綜合征患者中，心血管疾病發生評分中風險組和低風險組的患者相比，其腺瘤復發的OR（95%CI）為1.76（0.65～4.81）（P=0.27），其復發風險無明顯增加;心血管疾病發生評分高風險組和低風險組的患者相比，其腺瘤復發的OR（95%CI）為2.76（1.03～7.43）（P=0.04），其復發的風險明顯增加。

2.6 代謝綜合征患者心血管疾病發生風險水平和NLR水平在腺瘤復發中協同作用的Cox回歸分析

以心血管疾病發生評分低風險、NLR<2.05的患者作為參照，心血管疾病發生評分中風險、NLR<2.05的患者腺瘤復發的OR（95%CI）為8.47（1.92～37.38）（P<0.01），心血管疾病發生評分高風險、NLR<2.05的患者腺瘤復發的OR（95%CI）為19.04（5.00～72.57）（P<0.01），心血管疾病發生評分中風險、NLR≥2.05的患者腺瘤復發的OR（95%CI）為48.83（11.11～214.56）（P<0.01），心血管疾病發生評分高風險、NLR≥2.05的患者腺瘤復發的OR（95%CI）為76.13（9.27～625.56）（P<0.01），隨著NLR水平的升高，心血管疾病發生中高風險的患者其腺瘤復發的風險明顯增加，提示代謝綜合征患者心血管疾病發生風險增加和NLR水平升高協同增加腺瘤復發的風險。

3討論

本研究多因素Cox回歸分析顯示心血管疾病發生中高風險、NLR≥2.05、使用降糖藥物、合并NAFLD、首次腸鏡檢查間隔時間>1年的代謝綜合征患者腺瘤復發的風險明顯升高，而長期運動為代謝綜合征患者腺瘤復發的保護因素。本研究首次發現心血管疾病發生評分中高風險的代謝綜合征患者結直腸腺瘤復發的風險明顯增加，且腺瘤復發的風險隨著NLR水平的升高而遞增，心血管疾病發生風險增加和NLR水平升高協同增加腺瘤復發的風險。代謝綜合征患者行內鏡下息肉切除術的患者如合并有心血管疾病發生風險及NLR水平升高可能需要縮短結直腸鏡檢查的間隔時間，以降低腺瘤復發及結直腸癌的發生風險。

糖尿病患者長期使用降糖藥物如胰島素及促胰島素分泌藥物，其結直腸腺瘤復發的風險明顯升高[7]，我們發現長期使用胰島素及促胰島素分泌藥物（如磺脲類藥物等）的代謝綜合征患者，其腺瘤復發的風險明顯升高，可能為糖尿病患者長期使用胰島素或促胰島素分泌藥物增加患者機體內的胰島素含量，從而促進胰島素樣生長因子信號傳導而刺激腺瘤的復發[7]。NAFLD是結直腸腺瘤發生的危險因素，且結直腸腺瘤發生風險與NAFLD的嚴重程度呈正比[8，9]，與上述結果相似，我們發現NAFLD的患者其結直腸腺瘤復發的風險明顯升高，這可能與NAFLD患者胰島素、胰島素樣生長因子-I、C反應蛋白、腫瘤壞死因子、IL-6水平明顯升高，促進細胞的異常增生有關[10]。

心血管疾病發生Framingham風險評分的主要危險因素包括年齡、吸煙、高血壓、HDL-膽固醇，早發心血管疾病家族史，而Framingham風險評分中高風險的患者結直腸腺瘤復發的風險明顯增加，可能存在高齡、抽煙、合并高血壓等因素，而這些因素可能是因為免疫自穩及免疫防御功能下降、血液中胰島素樣生長因子-1增加進而促進結直腸腺瘤的復發[4，5，11-13]。NLR升高的代謝綜合征患者其腺瘤發生的風險明顯升高，我們發現NLR≥2.05的患者腺瘤復發的風險明顯升高，這可能與慢性炎癥細胞因子如IL-1β、IL-6和TNF-α促進細胞的存活和增殖進而促進結直腸腺瘤的發生和復發有關[14]。我們進一步發現冠心病發生風險增加和NLR水平升高協同增加腺瘤復發的風險，這可能與機體內血液中胰島素樣生長因子-1與慢性炎癥細胞因子之間的相互協同作用有關[15-17]，需要進一步進行基礎研究明確其中具體的機制。

本研究具有一定局限性，本研究為回顧性隊列研究，研究結果需要得到前瞻性研究進一步證實。我們發現代謝綜合征患者冠心病發生風險增加和NLR水平升高可協同增加結直腸腺瘤復發的風險。代謝綜合征患者可能需要縮短結直腸鏡檢查的間隔時間以降低腺瘤復發風險。

[參考文獻]

[1] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015[J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2] Kim NH，Park JH，Park DI， et al. Metabolic syndrome is a risk factor for adenoma occurrence at surveillance colonoscopy：A single-center experience in Korea[J]. Me-dicine，2016，95（32）：e4454.

[3] Taniguchi L，Higurashi T，Uchiyama T，et al. Metabolic factors accelerate colorectal adenoma recurrence[J]. BMC Gastroenterol，2014，14（1）：187.

[4] Kim JH，Cho KI，Kim YA，et al. Elevated neutrophil-to-lymphocyte ratio in metabolic syndrome is associated with increased risk of colorectal adenoma[J]. Metab Syndr Relat Disord，2017，15（8）：393-399.

[5] Niederseer D，Stadlmayr A，Huber-Sch？觟nauer U，et al. Cardiovascular risk and known coronary artery disease are associated with colorectal adenoma and advanced neoplasia[J]. J Am Coll Cardiol，2017，69（18）：2348-2350.

[6] 葛均波，徐水健. 內科學（第8版）[M]. 北京：人民衛生出版社，2013：773-774.

[7] Han MS，Lee HJ，Park SJ，et al. The effect of metformin on the recurrence of colorectal adenoma in diabetic patients with previous colorectal adenoma[J]. Int J Colorectal Dis， 2017， 32（8）：1223-1226.

[8] Ahn JS，Sinn DH，Min YW，et al. Non-alcoholic fatty liver diseases and risk of colorectal neoplasia[J]. Aliment Pharm &Ther，2017，45（2）：345-353.

[9] 張江國，汪之沫. 肥胖和體力活動對非酒精性脂肪肝合并結直腸腺瘤行內鏡下切除術患者腺瘤復發的影響[J]. 現代醫藥衛生，2018，34（14）：2202-2204.

[10] 張江國，汪之沫. 幽門螺桿菌感染與高血糖對結直腸腺瘤行內鏡下切除術患者腺瘤復發的影響[J]. 中國現代醫生，2018，56（10）：21-24.

[11] Lin CC，Huang KW，Luo JC，et al. Hypertension is an important predictor of recurrent colorectal adenoma after screening colonoscopy with adenoma polypectomy[J]. J Chin Med Assoc，2014，77（10）：508-512.

[12] 俞浩，郭志榮，胡曉抒，等. 代謝綜合征評分與Framingham風險評分預測心血管疾病的比較[J]. 中華流行病學雜志，2010，31（2）：208-212.

[13] 姚美芳，孫雪，韓玨，等. 2型糖尿病患者合并代謝綜合征增加Framingham心血管危險評分[J]. 浙江大學學報（醫學版），2016，45（3）：268-274.

[14] 莊肅非，孟光冉，王恩龍，等. 中性粒細胞/淋巴細胞比值與結直腸癌臨床病理特征的關系[J]. 寧夏醫科大學學報，2015，37（10）：1210-1212.

[15] 琚靜，韓存芝，昝麗坤，等. 胰島素樣生長因子1及其受體在結直腸癌中的表達及其意義[J]. 腫瘤研究與臨床，2017，29（9）：593-597.

[16] 姚遠濤，沙衛紅，王啟儀，等. 非酒精性脂肪肝臨床風險分析[J]. 現代消化及介入診療，2011，16（3）：145-148.

[17] 劉梁英，梁德平，石鋼，等. 胰酶腸溶膠囊治療酒精性脂肪肝合并消化不良的臨床分析[J]. 現代消化及介入診療，2015，20（3）：253-255.

（收稿日期：2018-08-16）