氯吡格雷聯合阿司匹林序貫療法治療老年短暫性腦缺血發作的效果及對血清血管內皮生長因子、基質金屬蛋白酶-9、血管緊張素-Ⅱ水平的影響

常 青 薛 茜 張耀元 仲婷婷 王小琴

(河北北方學院附屬第一醫院神經內科，河北 張家口 075000)

短暫性腦缺血發作(TIA)是由多種因素共同影響所致的頸動脈系統或椎基底動脈系統一過性或短暫性供血不足，引發相應供血區出現局灶性神經功能缺損，主要以短暫性偏身感覺障礙、運動功能障礙、單眼視力障礙、失語癥為臨床常見癥狀表現，癥狀大部分可于數分鐘或1 h內緩解，通常不超過24 h〔1〕。TIA發作后不會遺留神經功能缺失，但若未及時獲得系統診治，TIA短時間頻發者，約50%可于發病后48 h發展為腦卒中，即便是僅發作1次的患者，30 d內腦卒中的發生率亦達4%～8%，而未系統治療的TIA患者1年內缺血性腦卒中的發病率為正常人群的10倍，3年內發病率可達25%～35%〔2〕。因此，需積極給予系統治療以有效阻止或延緩TIA的發展，進一步降低其發展為缺血性腦卒中的風險〔3〕。現階段，抗血小板聚集為臨床上治療TIA的最有效方案，常用的藥物主要包括氯吡格雷與阿司匹林，但單純給予一種藥物干預效果有限，而聯合用藥療效及安全性有頗多爭議〔4，5〕。本研究分析氯吡格雷聯合阿司匹林序貫療法治療TIA效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 河北北方學院附屬第一醫院2015年6月至2017年1月TIA患者300例，診斷標準：均滿足《中國缺血性腦卒中和TIA診療指南》〔6〕中的相關診斷標準，且均經頭部CT或磁共振成像(MRI)確診。納入標準：①年齡均≥60歲；②近2 w內未服用過抗栓藥物治療；③既往無腦卒中或腦出血等頭顱疾病病史。排除標準：①存在急性顱腦損傷、腦腫瘤等癥狀；②合并嚴重肝腎功能不全；③合并血液系統疾病；④對本組所干預藥物有明確過敏史或不耐受史。本研究經過我院醫學倫理會批準同意，患者均自愿參加并簽署知情同意書。按數字奇偶法分為觀察組與對照組各150例。兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料對比

1.2治療方法 所有患者入院后完善影像學、血液檢查，明確確診為TIA之后給予常規系統治療，主要包括控制血壓、血糖、血脂，同時改善循環及加強腦保護等，并指導患者進行合理的運動，建立健康的飲食及生活習慣，戒煙戒酒。對照組給予單純阿司匹林腸溶片(生產企業：上海信誼百路達藥業有限公司；批準文號：國藥準字H31022475)治療，給藥方式為晚飯后口服，劑量為0.10 g/次，1次/d，連續治療14 d。觀察組則給予硫酸氫氯吡格雷(生產企業：天津中瑞藥業股份有限公司；批準文號：國藥準字H20133071)聯合阿司匹林序貫療法治療，其中，阿司匹林腸溶片的給藥方式及劑量同對照組，氯吡格雷片的給藥方式為晚飯后口服，給藥劑量為75 mg/次，1次/d。14 d后停用阿司匹林腸溶片單獨口服氯吡格雷片維持治療。兩組治療期間不再給予任何抗凝或者抗血小板藥物干預。

1.3血清學指標檢測 分別于治療前及治療14 d后采集清晨空腹靜脈血5 ml，離心后血清標本，采用酶聯免疫吸附法檢測血管內皮生長因子(VEGF)、基質金屬蛋白酶(MMP)-9、血管緊張素(Ang)Ⅱ水平。試劑盒均由深圳市新產業生物醫學工程有限公司提供。

1.4安全性 持續隨訪6個月，統計兩組TIA復發率情況。同時記錄治療期間消化道出血、腦出血、皮膚紫斑、牙齦出血、血小板減少等不良反應發生率情況。

1.5療效評定標準 依據《中國腦血管病防治指南》〔7〕中擬定的標準評定療效。顯效：經治療1 d，病情便得以迅速有效控制；有效：經治療2～3 d，病情得以顯著控制，隨訪30 d，未見復發；無效：病情未獲得積極控制，反復發作，甚至發展為腦卒中。

1.6統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1療效 觀察組總有效率(94.67%，顯效56例、有效86例、無效8例)明顯高于對照組(66.00%，顯效35例、有效64例、無效51例；χ2=30.011 2,P=0.000 0)。

2.2治療前后血清學變化 兩組治療后血清VEGF水平均明顯升高，且觀察組顯著高于對照組(P<0.001)；兩組治療后血清MMP-9、Ang-Ⅱ水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組(P<0.001)。見表2。

表2 兩組治療前后血清學指標變化

2.3安全性 觀察組TIA復發率明顯低于對照組(P<0.001)；兩組治療期間均未出現消化道出血及腦出血等嚴重出血疾病，觀察組輕度出血疾病發生率與對照組差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組安全性對比〔n(%)，n=150〕

3 討 論

現階段，臨床上對TIA的發病機制尚未完全明確，大部分學者認為其主要是在大腦動脈粥樣硬化的基礎上逐步出現血流動力學改變、血管狹窄、痙攣、微栓塞等，其中又以微栓子學說為主要病因〔8〕。而微栓子主要是由動脈粥樣硬化斑塊或附壁血栓的脫落所誘發，且在動脈粥樣硬化斑塊脫落之后，引發血管內皮受損，膠原暴露，導致其直接與血流接觸，不斷吸附血液中的纖維蛋白及血小板，誘發血小板活化、黏附及聚集，不斷形成新的血栓，致使TIA反復發作〔9〕。因此治療的過程中應以抗血小板聚集為主，以有效防止微栓塞的發生。循證醫學表明抗血小板聚集藥物能夠有效降低TIA復發率，防控缺血性腦卒中的發生。

迄今為止發現血小板激活路徑主要有以下3條：①血栓素(TX)A2途徑；②二磷酸腺苷(ADP)途徑；③不依賴上述二者的途徑〔10〕。阿司匹林主要通過抑制血小板環氧化酶的活性，減少TXA2的合成而發揮抑制血小板釋放及聚集，防止血栓形成的功效〔11〕，但其對內源性血小板、前列環素(PG)I2及對已激活的血小板抑制作用不明顯，因而給予阿司匹林單藥行抗血小板治療無法有效預防血栓形成，應考慮聯合具有不同作用機制的抗血小板藥物〔12〕。氯吡格雷為臨床上一種新型的ADP受體拮抗劑，能夠選擇性地結合到血小板ADP受體上，阻斷ADP介導的血小板聚集，預防血栓形成〔13〕。同時還可抑制凝血酶，膠原等第3條引起血小板活化的途徑〔14〕。本研究提示氯吡格雷聯合阿司匹林序貫療法治療具有理想的協同作用，抗血小板效應更強，TIA復發率更低，安全可靠，與黎珍等〔15〕研究結果一致。

在TIA病情發生發展的過程中，VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ等分子均參與了疾病病情的變化。其中，VEGF屬于一類多功能細胞因子，不但能夠通過與相應的膜受體VEGFR結合來促進血管內皮細胞增殖，加快新生血管生成，增強血管通透性，同時可改善微循環的血流供應，具有滿意的神經保護作用〔12〕。在TIA的病情發展過程中，VEGF可誘導缺血局部腦組織快速生成側支循環，進而發揮代償性增加缺血腦組織血供的功效〔16〕。本研究提示，氯吡格雷聯合阿司匹林序貫療法治療可增加患者血清中的VEGF含量，促進缺血局部側支循環生成，改善缺血腦組織血供。MMP-9為一種MMPs，其可以通過降解細胞外基質中的多種成分而造成動脈斑塊性質改變、斑塊脫落，最終引發栓子形成，增加局部動脈栓塞的概率，增加TIA的發生風險〔17〕。Ang-Ⅱ是一種具有極強的縮血管作用的肽類物質，可引發顱內動脈收縮及痙攣，導致相應的腦組織血供受到影響而誘發TIA〔12〕。本研究提示，氯吡格雷聯合阿司匹林序貫療法治療能夠有效預防斑塊性質進展，避免血管痙攣的發生〔18〕。

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