前列地爾對老年糖尿病腎病患者血清骨形態發生蛋白-7、轉化生長因子-β1及血肌酐的影響

陳 萍

(六盤水市人民醫院，貴州 六盤水 553001)

高糖、高脂肪的飲食習慣導致糖尿病(DM)發病率逐年升高，DM腎病(DN)作為DM常見的重要并發癥亦有上升的趨勢〔1〕，DN是由于是長時間高血糖導致全身代謝紊亂而導致腎臟受損，是DM致死致殘的主要原因，在DM患者中發病率高達20%～40%〔2〕，而DN發展到腎病末期時只能采用透析或是腎移植的治療方式〔3〕。前列地爾是臨床治療DM周圍神經血管病變及DN常用的藥物，具有改善患者體內微循環、有效提高患者血液流變狀態并抑制腎小球內血栓的形成〔4〕，另一方面還可減輕腎小球在高血糖環境下高灌注、高濾過的狀態，改善腎功能〔5〕。而骨形態發生蛋白(BMP)-7、轉化生長因子(TGF)-β1是現今針對DN研究最熱門的兩種細胞因子，本文探究前列地爾對老年DN患者血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐的影響及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年1月至2016年12月六盤水市人民醫院DN老年患者80例，隨機分為常規組和觀察組各40例。納入標準：①入院時根據WHO關于2型DM(T2DM)診斷標準確診為DN；②年齡60～75歲；③對本實驗所用藥物及治療儀器無過敏反應；④均知情同意。排除標準：①其他因素引起的腎病；②患有反復尿路感染；③入院前2 w內服用過抗氧化劑等藥物；④患有嚴重心、肝、肺、腦疾病。兩組一般臨床資料差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組部分臨床資料比較

1.2治療方法 常規組給予常規治療(控制蛋白攝入量、穩定血壓、調節血脂、穩定血糖等藥物治療)，觀察組在常規組基礎上給有前列地爾注射液治療，20 μg/d，加入100 ml生理鹽水稀釋后靜脈滴注給藥〔6〕，給藥期間密切注意患者是否出現不良反應，連續治療4 w。

1.3實驗室檢測生化指標 兩組均在治療前后抽取晨起空腹靜脈血5 ml，送檢驗科進行檢測。其中BMP-7、TGF-β1檢測采用酶聯免疫吸附法進行檢測，按照試劑盒(均購自美國RD公司)上說明書進行操作，血清肌酐水平則采用AU5400全自動生化分析儀進行檢測〔7〕。

1.4臨床療效評估 ①顯效：患者臨床癥狀明顯改善，尿蛋白減低≥50%；②有效：患者床癥狀明顯改善，尿蛋白減低≥10%且<50%；③患者臨床癥狀、尿蛋白情況并無明顯變化，甚至加重病情〔8〕。臨床有效率=(顯效例數+有效例數)/總例數×100%。并記錄兩組患者治療過程中不良反應發生情況。

1.5統計學方法 采用SPSS15.0統計軟件進行t、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐水平比較 治療前兩組血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐水平差異無統計學意義(P>0.05),治療后觀察組血清BMP-7明顯高于常規組(P<0.01),血清TGF-β1及肌酐水平顯著低于常規組(P<0.01)，見表2。

表2 兩組治療前后血清BMP-7、TGF-β1及血肌酐水平比較

2.2兩組臨床治療有效率及不良反應發生情況比較 觀察組臨床有效率(82.50%，顯效11例、有效22例、無效7例)雖高于常規組(72.50%，顯效8例、有效21例、無效11例)，但差異無統計學意義(χ2=1.87,P>0.05)；治療期間，僅觀察組1例出現注射處皮膚瘙癢，減緩靜脈滴注速度后癥狀消失，兩組均無嚴重不良反應發生。

3 討 論

根據國際DM聯盟統計，2011年全世界DM患者人數在3.66億左右，并在2030年將增長到5.52億〔9〕，而DN發病機制十分復雜，迄今尚未完全清楚，目前普遍認為DN的發病主要原因是高血糖通過非酶途徑引起機體代謝紊亂和血流動力學改變導致腎損傷，是一種全身代謝性綜合征〔10〕，發病過程中機體內細胞信號通路被激活、大量細胞因子(激活蛋白激酶 C、腫瘤壞死因子-α、血管內皮生長因子、轉化生長因子等)相互作用，損傷腎臟〔11，12〕。早期主要臨床病理特征為腎小管和腎小球基底膜增厚，系膜區細胞外基質的進行性積聚及腎小球肥大，導致腎小球濾過率減少〔13〕，后期逐漸演變為腎小管、腎小球間質纖維化，出現蛋白尿、動脈血壓升高和體液潴留，終末期表現為腎衰竭而難以控制，終末期DN患者5年生存率不足20%〔14〕。

TGF-β1 在人體內幾乎所有的組織器官中均可表達，在腎臟中的上皮細胞、腎小球系膜細胞、內皮細胞等均有表達〔15〕，DM患者體內環境下，TGF-β1可抑制腎小球系膜細胞和內皮細胞有絲分裂G1期向S期過渡，但不影響細胞內RNA和蛋白質的合成，導致上述細胞增殖分化受到抑制，但細胞逐漸肥大〔16〕；同時TGF-β1通過刺激纖維黏連蛋白(FN)、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型型膠原等細胞外基質(ECM)成分的mRNA表達，增加腎臟細胞外基質成分增加，并減少膠原酶的表達從而減少其對腎臟外基質的降解消化，導致DM患者出現腎小管間質纖維化和腎小球硬化〔17〕，加重DN病情；另一方面TGF-β1可通過介導炎癥反應或刺激炎癥因子的分泌，使單核細胞、淋巴細胞和中性粒細胞向腎臟浸潤〔18〕，維持腎臟炎癥并加速腎小球硬化。BMPs亞家族是TGF-β超家族的一員,早期在脫礦化骨的骨基質中被發現而命名，研究發現BMPs不僅可以誘導軟骨、骨、異位骨等形成，還可調節機體其他多數細胞的分化、增殖、凋亡及器官形成等作用〔19〕。其中BMP-7又稱骨調素(OP)-1在腎臟集合管、遠端小管、髓袢升支及腎小球等部位高度表達〔20〕。研究發現BMP-7具有拮抗TGF-β的作用〔21〕，本實驗結果說明BMP-7對腎功能具有保護作用，其作用機制可能為阻斷單側輸尿管梗阻導致的上皮細胞凋亡，在高血糖環境下，通過激活腎小球系膜細胞上的骨成形蛋白受體(BMP-R)Ⅱ和減少蛋白激酶(PK)C信號，減少機體氧化應激反應，以防止腎小管萎縮、腎管狀上皮細胞向間質細胞轉化〔22〕。本文結果說明前列地爾作為外源性前列腺素可作用于病變腎小球動脈內膜上，并抑制TGF-β1升高誘導BMP-7抑制物Gremlin的表達，通過調節BMP-7和TGF-β1的平衡，逆轉上皮細胞間質細胞轉化導致的腎臟纖維化，增加BMP-7表達，可在腎臟纖維化及腎功能逐漸喪失的過程中，抵消TGF-β1 介導的腎臟損傷。且前列地爾的抗氧化作用可有效抑制腎臟內炎性細胞因子的趨化作用，增加腎血流量和腎內微循環狀態，達到治療效果〔23〕。

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