微波消融聯合經肝動脈化療栓塞術對肝癌患者免疫功能、AFP水平及生存時間的影響

劉建平 熊 勇 范耀剛 劉德欽 汪俊州 王義剛 栗 粟 孫昌勤 周建平

(攀枝花市中心醫院肝膽外科，四川 攀枝花 617067)

肝癌發病年齡40～50歲，且男性發病率高于女性〔1〕。肝癌的死亡率在消化系統惡性腫瘤中僅次于胃癌和食管癌〔2〕。臨床行腫瘤手術切除是肝癌主要的治療方法，但由于早期肝癌臨床癥狀缺乏特異性，確診時患者大多數已處于肝癌晚期，從而錯失了最佳手術時期〔3〕。相關研究顯示，目前肝癌患者中能承受外科手術切除治療的僅占10%～20%，而且術后復發率較高、預后差，所以介入微創治療已成為中晚期肝癌患者的最佳治療選擇〔4〕。經肝動脈化療栓塞術(TACE)和微波消融術(MWA)是目前針對無法進行手術的肝癌患者的主要介入治療手段，但兩種介入治療手段都存在局限性，臨床效果也不佳，如TACE無法完全殺死腫瘤細胞，腫瘤細胞易復發及轉移；MWA在面對較大瘤體時容易出現治療漏洞導致治療不徹底，降低療效〔5～7〕。本研究將同期接受TACE和接受MWA、TACE聯合治療的患者各項臨床指標進行對比，旨在探討MWA聯合TACE對肝癌患者免疫功能、甲胎蛋白(AFP)水平及生存時間的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 2011年1月至2013年7月接受治療的中晚期肝癌患者90例。納入標準：(1)經影像學檢查、AFP或穿刺病理學結果確診為肝癌的患者，且TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；(2)腫瘤最大直徑均≥5.0 cm患者；(3)無法行手術切除治療患者；(4)肝功能 Child A 或 B 級，無肝性腦病及利尿、保肝治療病史患者；(5)病例及隨訪資料完整，治療依從性高。排除標準：(1)合并有其他腫瘤疾病；(2)彌漫性肝癌及發生轉移者；(3)嚴重凝血功能障礙者；(4)有門靜脈高壓導致上消化道出血既往病史者；(5)敗血癥、膽系感染、肝膿腫病史患者；(6)混有粒子植入、射頻消融等其他介入治療方式者。采用隨機數字表法將所有患者分為觀察組和對照組各45例，對照組男21例，女24例，年齡25～70歲，平均(53.12±7.65)歲；其中單個病灶20例，多個病灶25例；肝硬化19例，非肝硬化26例。觀察組男23例，女22例，年齡25～72歲，平均(52.26 ±6.99)歲，其中單個病灶22例，多個病灶23例；肝硬化20例，非肝硬化25例。兩組患者年齡、性別、病灶個數及肝硬化情況等一般資料差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2術前準備 兩組患者術前均進行血常規、生化常規、乙型肝炎五項、凝血功能及傳染病三項等常規檢查，檢測AFP指標；經胸片、CT、腹部彩超或MRI檢查確定腫瘤位置及情況。

1.3治療方法 對照組行TACE術，在數字減影血管造影(DSA)下，經股動脈穿刺插管，常規消毒，采用1%利多卡因麻醉，然后經右股動脈進行穿刺，選擇性插入腹腔動脈干及腸系膜上動脈行DSA，在造影后可以觀察腫瘤病灶染色情況和血液供應情況。采用5FRH導管選擇性插入至腫瘤供血動脈，將表阿霉素(60 mg/m2)、5-氟尿嘧啶(15 mg/kg)、奧沙利鉑(85 mg/m2)及碘化油10～20 ml先后注入，混合成乳劑進行腫瘤病灶栓塞，直到腫瘤病灶內碘化油均勻沉淀、再次造影確定腫瘤供血血管是否完全栓塞，確定后將各導管和股動脈鞘管拔出，對穿刺點進行壓迫止血，行加壓包扎。根據患者病情變化，TACE可適當重復2～3次，每次間隔時間需4～6 w。觀察組行TACE及 MWA聯合術，在患者TACE 治療1～2 w后，根據腫瘤體縮小程度及時制定MWA治療方案。依照患者腫瘤病灶位置選擇超聲或CT進行定位，定位后常規消毒、鋪巾、局部麻醉，在超聲或CT的引導下穿刺針進入腫塊中心位置，根據患者耐受程度以及腫塊的大小、形態確定射頻時間、次數、功率及進針方向，治療過程中持續監測患者生命體征，消融范圍應超過腫瘤邊緣1 cm左右，選擇功率50～70 W，消融時間5～10 min，以達到可能浸潤部分腫瘤充分殺滅的目的。術后給予止血、抗感染及保肝等對癥治療。

1.4觀察指標 所有患者在治療前和治療1個月后抽取空腹靜脈血2 ml，將血液與2 ml淋巴細胞分離液混合，采用1 500 r/min離心10 min，采集淋巴細胞層，采用流式細胞儀檢測兩組患者各個時間段CD4+、CD8+淋巴細胞、自然殺傷(NK)細胞等免疫指標水平變化情況；比較兩組患者的AFP水平；治療后每1～3個月隨訪一次，隨訪主要終點為死亡，隨訪時間為期3年，主要通過電話、上門、門診復查等方式進行隨訪，記錄兩組患者生存時間、不良反應和復發率。

2 結 果

2.1兩組治療前、治療1個月后免疫指標比較 對照組治療前后CD4+、CD8+淋巴細胞、NK細胞水平差異無統計學意義(P>0.05)。治療1個月后觀察組NK細胞和CD4+淋巴細胞水平顯著升高，CD8+淋巴細胞水平顯著降低(P<0.05)，且觀察組NK細胞和CD4+淋巴細胞水平顯著高于對照組，CD8+淋巴細胞水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前、治療1個月后免疫指標比較

與治療前比較：1)P<0.05

2.2兩組AFP水平對比 治療前，觀察組AFP水平為(498.55±421.32)ng/L，對照組為(482.15±421.09)ng/L，治療1個月后，觀察組AFP水平為(186.57±158.93)ng/L，對照組為(312.35±278.23)ng/L，治療前，兩組AFP水平比較差異無統計學意義(t=0.185，P=0.854)；治療1個月后，兩組AFP水平較治療前均顯著降低(t=4.648、2.257，P=0.000、0.026)，且觀察組AFP水平顯著低于對照組(t=4.825，P=0.000)。

2.3兩組生存率對比 觀察組1、2、3年生存率均顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者生存率對比〔n(%),n=45〕

2.4兩組不良反應發生率比較 兩組血小板減少、上消化道出血、白細胞減少、咳血等不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組患者不良反應發生率比較〔n(%),n=45〕

2.5兩組復發率比較 3年內，觀察組15例復發，復發率為33.33%(15/45)，對照組25例復發，復發率為55.56%(25/45)，兩組復發率比較差異有統計學意義(χ2=4.500，P=0.034)。

3 討 論

肝癌因發病隱匿，惡性程度高，多數患者發現時已處于中晚期而無法接受手術治療，因此研究治療肝癌的非手術方案極為重要〔8〕。TACE是近年來治療肝癌中晚期患者的首選方法，具有較好的近期療效，但由于肝臟腫瘤供血相對復雜，TACE治療多次穿刺容易引起肝動脈、腸系膜動脈狹窄，建立側支循環易促使腫瘤生長，腫瘤周邊及包膜下的癌細胞無法徹底殺死，增加腫瘤轉移和復發率，遠期預后效果差〔9〕。本文研究結果顯示，TACE聯合MWA治療能明顯延長患者治療后的生存時間，減少復發率。相關研究顯示〔10，11〕，肝癌是惡性程度較高的腫瘤，術后易復發，死亡率較高，如患者不接受治療，生存周期僅2～6 w，而由此可見兩種手術方法均能提高患者生存時間。TACE通過腫瘤供血動脈直接注射化療藥物，有效濃度高，效果好、療效快，而MWA治療能有效消除TACE治療后殘留的病灶，MWA聯合TACE治療能結合兩種方法的優勢，進而更好的改善預后，減少復發率。

MWA是一種在影像引導下通過微波輻射使得病灶組織受到高溫凝固壞死，從而達到治療目的的熱消融技術，但是對于瘤體較大者，在三維空間上易存在治療漏洞導致治療不徹底，降低了療效〔12〕。相關研究顯示，肝癌患者均有不同程度的免疫功能紊亂或障礙。本文研究結果說明TACE聯合MWA治療肝癌中晚期能有效糾正患者免疫功能紊亂，提高患者免疫功能。其原因主要是TACE治療雖然能有效抑制腫瘤對免疫功能的影響，但反復TACE治療對患者正常肝組織損害較大，所以單純TACE治療對免疫功能糾正效果不佳。TACE聯合MWA治療，MWA滅活腫瘤組織后，機體免疫系統受到腫瘤組織抑制較小，抗原呈遞細胞數量增加，導致抗原提呈效率得到提升，且MWA治療創傷較小，對機體免疫功能的影響也較小〔13〕。TACE聯合MWA治療通常是通過微波熱毀損作用清除局部殘留的腫瘤病灶，熱凝掉肝癌側支血管網，從而達到抑制腫瘤轉移及繼續生長的目的。本文結果還顯示TACE聯合MWA治療能有效降低肝癌患者AFP水平，延長患者生存期。分析原因AFP是一種糖蛋白，主要來自胚胎的肝細胞，并在胎兒出生2 w左右消失，所以正常成年人血清中AFP的水平極低，當肝細胞出現癌變時，肝細胞恢復產生AFP的功能，隨著癌變的進展血清中AFP也含量也急劇增加〔14〕，通過TACE聯合MWA治療后，AFP水平隨著患者病情的恢復而逐漸下降。并且兩種治療方法具有相似的安全性。

綜上所述，相對TACE，TACE聯合MWA治療肝癌更能有效提高患者免疫功能，降低患者AFP水平及復發率，改善預后，提高患者生存時間。

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