腦卒中相關性肺炎與H2-受體拮抗劑或質子泵抑制劑應用的關系

劉 鋼 李 毅 高曉剛 徐 磊

(天津醫科大學臨床醫學系，天津 300041)

有報道稱，我國每年新發腦卒中約200萬，其中腦卒中后肺炎即腦卒中相關性肺炎(SAP)的發生率為7%～22%，死亡的腦卒中患者中有10%死于肺炎，其中急性胃黏膜病變(AGML)是腦卒中一種比較嚴重的并發癥〔1〕。臨床治療該并發癥多用胃黏膜保護劑，并且具有一定的效果〔2〕。目前，質子泵抑制劑(PPI)主要應用于胃黏膜保護治療，但是研究發現〔3〕，PPI可能會增加腦卒中患者呼吸道感染的風險，尤其是老年腦卒中患者各項身體功能均下降，并發癥較多，發生呼吸道感染的風險更大。雖然有研究顯示H2-受體拮抗劑或質子泵抑制劑(H2AR/PPI)的應用是發生SAP的危險因素之一〔4〕，但缺少關于SAP與應用H2AR/PPI治療的相關性專題研究報告。本研究通過分析SAP與H2AR/PPI應用的關系，將H2AR/PPI應用于SAP的治療，并對SAP的病原菌分布情況進行分析，旨在為進一步的治療該病提供一定的參考依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取天津市環湖醫院2014年12月至2016年12月收治的212例腦卒中患者為研究對象。納入標準：(1) 根據全國第四屆腦血管病學術會議制定的腦卒中診斷標準〔5〕，所有患者入院后次日進行頭顱CT或MRI檢查，均確診為腦出血或腦梗死；(2)入組后所有患者未使用預防性抗生素治療；(3)無相關藥物禁忌證及藥物過敏史；(4)一般資料完整，患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)有消化道出血或胃潰瘍病史者；(2)發病距入院時間>24 h者；(3)合并慢性支氣管炎、肺部感染及腫瘤者；(4)嚴重肝腎功能不全、心衰及精神疾病者。本研究經醫院倫理委員會審核通過，將患者按照隨機數字表法分為試驗組和對照組，試驗組106例，男59 例，女47例，年齡58～79歲，平均(68.1±10.1)歲；腦出血59例，腦梗死47例。對照組106例，男60例，女46例，年齡56～80歲，平均(68.9±11.7)歲；腦出血58例，腦梗死48例。兩組患者年齡、性別、既往病史等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 兩組患者均給予腦卒中的常規治療，對患者進行相關的藥物治療，并注意飲食及運動。試驗組給予胃黏膜保護劑治療，選用H2-受體拮抗劑(H2AR)，如西咪替丁片(河南中杰藥業有限公司，國藥準字：H41023429，規格：0.2 g)每次0.4 g，睡前服；雷尼替丁膠囊(江西匯仁藥業股份有限公司，國藥準字：H36021340，規格：150 mg)每次150 mg(1粒)、2次/d，或每次300 mg(2粒)，睡前1次。或用PPI進行治療，主要選用泮托拉唑(Takeda GmbH生產，注冊證號H20140659)或奧美拉唑(四川科倫藥業股份有限公司，國藥準字：H20065335)每次20～40 mg，靜滴或口服，1 次/d，如患者不能進食采用鼻飼給藥。對照組不使用H2AR 或PPI的藥物治療。

1.3SAP的判斷標準〔6〕(1)住院期間治療時表現出肺炎的主要癥狀，如發熱、咳嗽、咯痰、呼吸困難等；(2)肺部聽診可以明顯聽到干、濕性啰音，并經X線肺片檢查證實；(3)血培養、呼吸道分泌物培養等檢查，出現陽性結果。

1.4痰培養、口腔黏膜培養以及胃液培養 無葡條件下采集212例患者的痰、口腔黏膜、胃液樣本接種于血瓊脂平板及巧克力平板上，有氧條件下培養3～5 d，觀察菌落形態并進行革蘭染色及鏡檢觀察后，與質控菌株進行比較，從而鑒定細菌的種類及真菌。

1.5觀察指標 (1)兩組治療1個月、2個月和3個月發生SAP的情況。(2)病原菌的分布情況。(3)試驗組預防性使用H2AR/PPI后的不良事件。

1.6統計學方法 采用SPSS20.0軟件，計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。

2 結 果

2.1不同治療時間發生SAP的情況 治療1、2、3個月后，試驗組發生SAP的概率明顯高于對照組(P<0.05)；隨著治療時間的延長，試驗組SAP的發生率逐漸升高，治療3個月后分別與治療2個月、1個月后比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 不同治療時間發生SAP的情況〔n=106,n(%)〕

與治療3個月比較：1)P<0.05

2.2212例患者的病原菌分布情況 50例患者痰培養、口腔黏膜培養、胃液培養結果均為陽性，痰培養、胃液培養、口腔黏膜培養的陽性率均為23.58%，共分離出100株致病菌，其中85.00%為革蘭陰性菌，10.00%為革蘭陽性菌，5.00%為真菌。而革蘭陰性菌中占的比例較多的是肺炎克雷伯菌、鮑曼不動桿菌及銅綠假單胞菌。從具體數據看，痰培養與胃液培養株數的比例分布非常相近，而與口腔黏膜培養株數的比例分布差別稍大。見表2。

表2 212例患者的病原菌的分布情況〔n(%)〕

2.3試驗組預防性使用H2AR/PPI后不良事件的發生情況 使用H2AR及PPI，可能會導致消化、血液、心血管及精神系統方面的一些不適應癥狀。試驗發生惡心嘔吐7例(6.6%)，肝功能受損(ALT 50～200 U/L)3例(2.83%)，血壓波動5例(4.72%)。經對癥治療后均在1 w后逐漸恢復正常，ALT也在2 w后復查正常。未見其他不良反應發生。

3 討 論

SAP的概念最早由Hilker等提出，我國2010年《SAP診治中國專家共識》里將SAP定義為原無肺部感染的腦卒中患者在急性期所患的感染性肺實質炎癥〔7〕。SAP的治療難度大，是腦卒中患者在住院期間發生的一種比較常見的危重并發癥，對腦卒中患者的治療及預后有嚴重的影響，不僅增加患者住院時間和住院費用，更增加了患者的病死率〔8〕。既往研究表明〔9〕，SAP的發生與年齡、吸煙史、腦卒中部位與體積、糖尿病等患者自身因素及機械通氣、留置胃管、濫用糖皮質激素、預防性應用PPI等外界因素密切相關，認為引起該病的病原菌主要為革蘭陰性桿菌、革蘭陽性球菌；另有部分患者病原菌為真菌及非典型性病原體，病原菌群分布較為復雜，因而加強這方面的研究對臨床具有實際性指導意義。

在腦卒中的治療過程中，臨床上多預防性應用H2AR/PPI來防止患者發生應激性潰瘍，H2AR/PPI雖然能有效預防應激性潰瘍，但是該藥物在使用過程中會破壞患者胃液內的酸堿平衡，使胃液中的有害菌增加，從而降低了胃液的抗菌能力〔10〕。腦卒中患者普遍存在認知功能障礙。尤其是老年腦卒中患者大部分合并有基礎疾病，且身體耐受力差，機體的防御功能和免疫能力均出現一定程度的下降，因此出現SAP的概率大大增加。據研究報道〔11〕，誤吸和胃食管反流是導致SAP的發生的重要原因之一。本研究表明，腦卒中患者預防性應用H2AR/PPI可引發SAP，且隨著H2AR/PPI應用時間的延長，SAP的發生概率亦會顯著增高，因此在H2AR/PPI的使用上要特別注意，不能擅自使用該藥物，需根據患者的情況進行治療。

研究顯示〔12〕，SAP的發生與腦卒中的程度及預后有一定的關系，SAP的發生與住院時間、腦卒中患者的相關評分有關。長期住院及相關卒中并發癥的發生使患者的機體發生異常，進而增加SAP發生的風險。本研究表明，導致SAP發生的病原菌主要為革蘭陰性菌，不同學者培養出的菌株數量不同，大部分都在100株左右，但基本都是以革蘭陰性菌為主〔13，14〕。故在治療上建議選用抑制革蘭陰性菌的藥物。本研究中采集每例患者的痰、口腔黏膜和胃液培養，結果發現痰培養與胃液培養的結果完全一致，而口腔黏膜培養結果中未發現嗜麥芽寡養單胞菌、陰溝腸桿菌、大腸埃希菌、產酸克雷伯菌、洛菲不動桿菌等，其原因可能是因為應用抑酸制劑破壞胃液內的酸堿平衡導致胃液細菌滋生，腦卒中患者嘔吐吞咽障礙反流誤吸胃液入肺造成感染〔15〕。

綜上所述，無并發應激性消化性潰瘍腦卒中患者預防性使用H2AR/PPI會引起SAP，應該減少胃黏膜保護劑的使用，而且SAP的病原菌主要為革蘭陰性菌。

1紀風兵,卓 超.老年卒中相關性肺炎發生多重耐藥菌感染的危險因素及病原學分析〔J〕.中國抗生素雜志,2012;37(10):795-802.

2成祥林,熊勛波,夏烈新.腦卒中相關性肺炎病原菌分布及耐藥性分析〔J〕.中華醫院感染學雜志,2012;22(10):2214-6.

3汪雨珠,朱元香,賀建中.卒中相關性肺炎與H2AR/PPI應用關系的研究〔J〕.中外醫學研究,2012;10(18):9-10.

4張宏偉,趙俊娜,李 舟,等.急性腦梗死卒中相關性肺炎的危險因素分析〔J〕.中國實用神經疾病雜志,2017;20(8):68-70.

5向 茜,熊 昕.卒中相關性肺炎診治進展〔J〕.中西醫結合心腦血管病雜志,2015;13(7):908-10.

6劉愛翠,王妍柏,馬巧麗,等.腦卒中相關性肺炎病原菌分布及耐藥性分析〔J〕.中風與神經疾病雜志,2014;31(9):823-5.

7王岑立,康志浩,陳利斌,等.急性腦卒中相關性肺炎的病原菌分布及危險因素分析〔J〕.中華醫院感染學雜志,2014;24(7):1614-6.

8陸 媛,徐金富,梁興倫,等.老年卒中相關性肺炎患者病原菌分布與耐藥性分析〔J〕.中華醫院感染學雜志,2015;25(3):537-9.

9Smith CJ,Kishore AK,Vail A,etal.Diagnosis of stroke-associated pneumonia：recommendations from the pneumonia in stroke consensus group〔J〕.Stroke,2015;46(8):2335-40.

10吳 俊,張 玲.呼吸科病房卒中相關性肺炎病原體的分布及耐藥性分析〔J〕.中國感染與化療雜志,2015;15(3):217-21.

11Hannawi Y,Hannawi B,Rao CP,etal.Stroke-associated pneumonia:major advances and obstacles〔J〕.Cerebrovasc Dis,2013;35(5):430-43.

12王姝梅,李海英,袁俊亮,等.卒中相關性肺炎與缺血性腦卒中嚴重程度及預后的關系研究〔J〕.中國全科醫學,2013;16(14):1203-5.

13趙紅玲,肖翠君,張 冰.老年卒中相關性肺炎多藥耐藥菌感染的危險因素及病原學分析〔J〕.中華醫院感染學雜志,2013;23(24):6131-3.

14陸 媛,蔣衛民,梁興倫,等.老年卒中相關性肺炎患者的病原菌特點及危險因素研究〔J〕.中國感染與化療雜志,2014;14(6):508-13.

15朱兆鳳,李學軍,付金英,等.兩種管飼法在腦卒中吞咽障礙患者預防并發吸入性肺炎的臨床觀察〔J〕.心腦血管病防治,2015;15(5):415-6,423.