可溶性髓樣細胞觸發性受體?1清除率評估膿毒癥休克患者預后的價值

羅運山 劉易林 鄧霞梅 張健 李莉 饒明清 羅健玲

粵北人民醫院 1重癥醫學科，2婦產科，3檢驗科（廣東韶關 512000）

膿毒癥是宿主對感染的特異性反應導致威脅生命的器官功能障礙［1］，據報道每年全球新增數百萬膿毒癥患者［2］，可進一步發展為嚴重膿毒癥和膿毒癥休克。由于膿毒癥早期無特異性臨床表現及生物標志物，容易錯過最佳診治時期，膿毒癥休克仍是重癥醫學科內患者主要的死亡原因，總病死率為30%～60%［3］，也是當今重癥醫學面臨的主要焦點及難點。而早期診斷、及時干預能夠明顯降低病死率，所以對于膿毒癥休克的早期診斷和及時干預就顯得尤為重要。目前已明確可溶性髓樣細胞觸發性受體?1（sTREM?1）是一種新型炎癥激發受體，是感染性疾病的一種生物學指標［4］，但未闡明該標志物與臨床治療效果之間的關系。本研究擬通過動態監測膿毒癥休克患者的血清sTREM?1及sTREM?1清除率水平，分析其在膿毒癥休克患者預后判斷的價值，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究采用回顧性研究方法，收集我科2016年1-12月診斷為膿毒癥休克患者，共54例。收集患者年齡、性別、體溫、降鈣素原（PCT）、白細胞（WBC）等，并24 h內完成急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ評分（APACHEⅡ），按中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南常規進行治療。導致膿毒癥休克的主要感染灶：肺部感染26例（48.1%），腹腔感染例13例（24.1%），泌尿系感染10例（18.5%），其他部位5例（9.3%，如糖尿病足壞疽等）。根據患者在我科治療期間是否死亡分為好轉組及惡化組，其中好轉組28例，死亡組26例。

1.1.1 納入標準 根據中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南（2014）診斷標準：膿毒癥休克是指膿毒癥伴其所致的低血壓、雖經液體治療仍無法逆轉的患者；年齡＞18歲。本研究經過倫理委員會審核通過。

1.1.2 排除標準 （1）年齡＜18歲或妊娠；（2）24 h內出入院的患者；（3）慢性疾病終末期，臨終狀態，估計短期預后極差的患者；（4）既往存在免疫性疾病；（5）惡性腫瘤患者；（6）重大手術（包括心臟手術等）患者；（7）存在急、慢性傳染病者。

1.2 監測指標及方法 分別監測兩組患者確診膿毒癥休克后第1、5、7、9天血漿sTREM?1水平（分別記錄為 sTREM?1 1、sTREM?1 5、sTREM?1 7、sTREM?1 9），并計算可溶性髓樣細胞觸發性受體?1清除率（sTREM?1c）。sTREM?1c=（初始血漿sTREM?1值?測定sTREM?1值）/初始血漿sTREM?1值×100%，分別記錄為sTREM?1c 5、sTREM?1c 7、sTREM?1c 9。所有患者均于確診膿毒癥休克后第1、5、7、9天取靜脈血2 mL，離心取血漿，采用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）檢測血漿sTREM?1水平，試劑盒為廈門康研生物技術有限公司提供，并由檢驗科專業人員按照說明書進行操作。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0軟件分析。如符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，組間比較采用t檢驗；而非正態分布的計量資料則用中位數（四分位數）［M（P25?P75）］表示，組間行Mann?WhitneyU檢驗；繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線），評價血漿 sTREM?1、sTREM?1c、APACHEⅡ評分對患者預后的評估價值。計算ROC曲線下面積（AUC）。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 膿毒癥休克患者基本情況 共收集54例患者，好轉組28例，死亡組26例，其中性別、體溫、WBC等比較差異無統計學意義，而APACHEⅡ評分、PCT、年齡在兩組中比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 sTREM?1、sTREM?1c水平變化情況 兩組sTREM?1水平差異有統計學意義（P＜0.05），經積極治療后隨著時間的延長各水平呈下降趨勢，但惡化組下降水平較慢，整體保持較高水平，相反，好轉組下降明顯。同樣，sTREM?1c在第5、7、9天好轉組下降水平明顯高于死亡組（P＜0.05）。見表2、3。

表1 膿毒癥休克患者不同預后基線資料比較Tab.1 Comparison of different prognosis of baseline data in patients with septic shock ±s

表1 膿毒癥休克患者不同預后基線資料比較Tab.1 Comparison of different prognosis of baseline data in patients with septic shock ±s

注：APACHEⅡ評分，急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ；PCT，降鈣素原；WBC，白細胞

組別全體患者好轉組死亡組χ2或t值P值例數54 28 26男/女（%）28/26（51.9/41.8）14/14（50.0/50.0）14/12（53.8/46.2）χ2=0.671 0.336年齡（歲）67.0±15.1 60.8±17.9 72.7±9.2 t=-2.159 0.045 APACHEⅡ（分）24.3±7.6 19.9±5.4 29.1±6.8 t=3.94 0.001 PCT（ng/L）49.7±28.2 38.7±22.3 63.0±27.8 t=0.398 0.019 WBC（10 × 109/L）17.4±13.6 17.3±16.7 17.5±10.0 t=0.031 0.966體溫（℃）38.2±1.1 37.9±0.9 38.6±1.3 t=1.238 0.227

表2 膿毒癥休克患者不同預后各時間點sTREM?1水平變化比較Tab.2 Different prognosis of patients with septic shock at each time point comparison of levels of sTREM?1 M（P25～ P75）

表3 膿毒癥休克患者不同預后各時間點sTREM?1c變化比較Tab.3 Different prognosis of patients with septic shock at each time point comparison of levels of sTREM?1 M（P25 ～ P75）

2.3 膿毒癥休克患者預后價值的評估行ROC曲線分析 不同時間點sTREM?1、sTREM?1c及24 h內APACHEⅡ評分對膿毒癥休克患者預后預測價值，AUC依次為sTREM?1 7、APACHEⅡ及sTREM?1 5、sTREM?1 9、sTREM?1c 9及sTREM?1 1，最小為sTREM?1c 5及sTREM?1c 7。雖然AUC中sTREM?1c 5及sTREM?1c 7最小，但在兩組間的比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖1、表4。

表4 膿毒癥患者不同時間點PCT、sTREM?1、sTREM?1c及24 h內APACHEⅡ評分對預后的評估價值Tab.4 Different time points PCT，sTREM?1，sTREM?1c and APACHEⅡwithin 24 h score evaluation of the prognosis of patients with sepsis

圖1 不同時間點sTREM?1、PCT、sTREM?1c及24 h內APACHEⅡ評分對膿毒癥患者預后評估的ROC曲線分析Fig.1 Different time points PCT，sTREM?1，sTREM?1c and APACHEⅡwithin 24 h score evaluation of the prognosis of patients with sepsis of ROC curve analysis

2.4 sTREM?1、sTREM?1c及24 h內APACHEⅡ評分 對膿毒癥患者預后評估的ROC曲線分析（圖1，表3）：確診后5 d sTREM?1、7 d sTREM?1、9 d sTREM?1及sTREM?1c、APACHEⅡ評分對膿毒癥患者預測價值最高。

3 討論

膿毒癥是臨床最常見也是最危險的感染性疾病之一，由于膿毒癥早期缺乏特異性臨床表現、體征及相關監測指標，往往被原發病所迷惑，當炎癥反應一旦觸發，可呈瀑布樣反應，此時病情急轉直下，進展迅猛，最終導致延長住院時間、增加住院費用、增加病死率，對臨床醫生構成極大挑戰，因此，及早發現、早期干預具有重要意義。本研究通過前瞻性觀察動態監測膿毒癥休克患者的血漿sTREM?1、sTREM?1c水平在好轉組與死亡組臨床轉歸變化情況，旨在評估膿毒癥休克患者預后價值。

本研究顯示膿毒癥休克患者不同預后基線資料比較中年齡是影響預后因素，年齡偏小患者預后較年齡大者好，這與國內徐華等［5］報道一致。APACHEⅡ評分在兩組比較中亦存在統計學意義，死亡組分值明顯高于存活組，原因考慮可能與膿毒癥休克患者病情特點：危重、進展快、兇險等，其中部分患者可能發現及時，及早就醫等因素相關，故分值相對低。APACHEⅡ評分是目前國內外醫療評價患者病情嚴重程度最常用的方法之一，通常其分值越高，說明患者病情越重，相對預后也差，與病情呈正比。

2000年BOUCHON等［6］首次鑒定出TREM，同時表明TREM?1可選擇性地表達在中性粒細胞和單核巨噬細胞上，TREM?1可以增強炎癥反應對機體的影響，與其配體結合后，在脂多糖、細菌等協同刺激下，導致髓過氧化物酶、促炎因子、炎癥趨化因子的釋放，在炎癥反應的發生發展過程中起著重要的作用［7］，近年來相關研究亦日趨增多。

本研究顯示膿毒癥休克患者起病后第1天血漿中sTREM?1的水平明顯升高，經治療后兩組水平均呈下降趨勢，但死亡組下降不明顯，兩組比較差異有統計學意義。說明sTREM?1能反映膿毒癥休克患者病情控制情況，為臨床上sTREM?1c作為評價指標提供了可能性。

據研究報道sTREM?1診斷膿毒癥的敏感度84.6%，特異度為86.7%，最佳臨界值為122.01 ng/mL，結果提示sTREM?1是一種較好診斷膿毒癥的可靠指標［8-9］。本研究中sTREM?1c在第5、7、9天兩組中比較差異均有統計學意義，尤其在第5、7天存活組中sTREM?1c明顯高于死亡組，說明隨著感染控制sTREM?1明顯下降，進一步說明通過監測sTREM?1c能有效評價膿毒癥休克治療效果，同時亦說明sTREM?1越高預后亦相對差。這與邱海波等［10］報道sTREM?1不僅是診斷感染和膿毒癥的早期指標，而且血漿sTREM?1水平的變化趨勢可以預示膿毒癥患者的預后一致。本研究發現存活組第7天sTREM?1中位數為118.02 ng/mL，與最佳臨界值為122.01 ng/mL［8］接近，說明存活組經治療后病情趨于控制，同時側面反映出抗感染療程為7 ～ 10 d［11］，而死亡組中位數215.66 ng/mL明顯高于對照組，亦說明預后差。

本研究顯示膿毒癥休克患者經治療后sTREM?1c 5、sTREM?1c 7 AUC ＜ 0.5，考慮本研究患者感染嚴重，感染自身存在一個高峰，而可溶性髓樣細胞觸發性受體存在一個半衰期，經抗感染等綜合治療需經歷一個過程，治療后sTREM?1有所下降，下降幅度較小，故sTREM?1 5、sTREM?1 7與初始sTREM?1相比下降幅度小，但第5、7天存活組中sTREM?1c明顯高于死亡組，差異有統計學意義。由于本研究中收集病例數較少，在分析最佳臨界值、根據sTREM?1指導抗菌藥物使用及停藥依據等方面可能會存在偏倚，故本研究未進行分析，希望在今后研究中進一步擴大樣本量，為臨床救治膿毒癥休克患者提供更多幫助。

綜上所述，膿毒癥休克患者sTREM?1水平上升與感染嚴重程度及預后相關，在臨床上可動態監測sTREM?1并進行sTREM?1c分析，比單純監測sTREM?1可能更優越，因此，在臨床上監測sTREM?1c水平可能有助于判斷病情嚴重程度、評估療效及預后判斷具有重要意義。

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