NLRP3炎性小體促分泌產物IL?1β、IL?18評估RA?IP預后的臨床價值

張帆 蘇愛峰 李彥芳 郭蘭青

1南陽市第二人民醫院呼吸一病區（河南南陽 473000）；2新鄉醫學院（河南新鄉 453003）

間質性肺炎是間質性肺病常見的一類。從發病機制來看，RA?IP的發病原因尚未明確，現代醫學廣泛認為其可能與炎癥、自身免疫等多方面原因有關［1-3］。同時國外學者YANG等［4］人在最新研究中提出，NLRP3炎性小體可促進IL?1β、IL?18的產生與RA?IP患者病情發展有密切聯系，且對其治療后的轉歸情況有潛在預測作用。NLRP3炎性小體能被多種病原體及危險信號激活，迅速促進IL?1β、IL?18分泌水平升高［5-6］。針對IL?1β、IL?18與RA?IP患者預后關系的研究雖有國外文獻報道，卻并未深入探討其預測價值，IL?1β、IL?18預測RA?IP患者預后仍屬較新的思路。因而，本文欲探究NLRP3炎性小體作用產物IL?1β、IL?18表達水平評估RA?UIP患者預后的能力，旨在為日后臨床改善患者預后，降低并發癥提供有力依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年12月至2016年1月就診于我院確診為RA?IP的患者105例，男68例，年齡均在30～60歲；女37例，年齡45～72歲；患者平均年齡為（48.35±8.21）歲。本研究獲我院倫理委員會批準，所有參與者均簽署有關知情同意書。

1.2 納入排除標準 納入標準：（1）所有患者IP經臨床HRCT聯合肺組織活檢確診，符合2000年ATS聯合ERA提出間質性肺炎診斷標準；RA經臨床癥狀結合影像學確診，符合2010年美國風濕病學會/歐洲風濕病聯合會風濕性關節炎分類標準；（2）研究對象無其他肺部感染性疾病；（3）研究對象無其他類型關節炎。排除標準：（1）存在精神障礙、活動困難、意識障礙的患者；（2）出現間質性肺炎急性加重等其他嚴重并發癥的患者；（3）患有心臟、肝臟等重要臟器疾病的患者。

1.3 儀器與方法

1.3.1 臨床資料收集 患者入院治療后1周內即采集臨床資料，包括年齡、性別、C?反應蛋白（CRP）、類風濕因子RF?IgM、IL?1β含量、IL?18含量、1 s用力呼氣量（FEV1）與一氧化碳彌散量（DLCO）。所有患者于清晨空腹取外周靜脈血5 mL，采用全自動生化分析患者CRP、RF?IgM、IL?1β、IL?18；RSFJ系列肺功能儀測量患者FEV1與DLCO；于患者治療恢復第1個月內，采用單盲法評估所有患者肺通氣功能相關評分與RA相關評分；肺通氣功能評分采用改良mMRC評分，而RA相關評分則采用HAQ評分。

1.3.2 mMRC評分 患者步行或者上樓時，自我評定呼吸困難強度：（1）輕度呼吸困難，僅在劇烈運動時發生，為0分；（2）中度呼吸困難，為1分；（3）重度呼吸困難，為2分；（4）極重度呼吸困難，3～4分。

1.3.3 HAQ評分 采用問卷調查的形式，對所有RA?IP患者進行評分：穿衣梳理、個人衛生（洗澡上廁所）、起身、觸物、進食、握物、行走與活動8項日常行為活動；針對每項活動，以0～3分進行評估：（1）自己獨立完成，毫無困難，0分；（2）有些困難，1分；（3）很困難或需要借助工具完成，2分；（4）無法完成，3分。

1.4 隨訪 治療結束后電話隨訪105名研究對象，首次隨訪為治療結束2個月后，此后3個月隨訪1次，共隨訪1年，隨訪期間記錄患者隨訪期間發生不良預后的例數、刪失人數、醫生診斷結果等資料。終點事件定義為：隨訪期間患者出現不良預后事件，包括類風濕性關節炎靜止后反復發作等。刪失定義為：研究患者失訪、拒絕訪問、中途退出、死于其他與研究無關的原因。

1.5 隨訪后分組及數據整理 隨訪期間發生預后不良事件的患者均視為不良組，反之，患者治療后好轉或雖未有明顯療效但并未惡化者定義為良好組。隨訪結束后，記錄整理兩組可能影響患者隨訪的因素。

1.6 統計學方法 SPSS 19.0統計軟件進行分析，患者隨訪后結果及預后不良率分析見Kaplan?Meier生存曲線；同時，將可能影響患者預后的因素單因素、多因素Cox回歸比例風險模型中，以刪選對RA?IP預后影響存在統計學意義的因素；單因素t檢驗或卡方檢驗分析上述變量在兩組中的含量分布差異并運用ROC曲線分析其對疾病不良預后事件的預測能力。

2 結果

2.1 隨訪結果及RA?IP患者發生不良預后比例的生存曲線分析 根據終點事件定義，隨訪后發生不良預后的患者為29例，此為不良組；而預后相對良好的患者為70例其中關節畸形僵硬36%，呼吸困難加劇28%，RA反復發作24%，其他并發癥8%，死亡4%。此為良好組；隨訪結束前，有6例失訪。Kaplan?Meier生存曲線結果顯示，RA?IP患者的不良預后率為29.29%（圖1）。

圖1 RA?IP患者不良預后率的生存曲線分析Fig.1 Analysis of the survival curve about adverse prognosis rate of patients with RA?IP

2.2 影響RA?IP患者預后轉歸情況的單因素分析 將可能影響RA?IP患者預后的因素納入單因素Cox回歸，結果顯示：患者基線資料與CRP均對疾病預后無明顯影響（P＞0.05）；而免疫學指標RF?IgM（P=0.034）與 IL?1β（P=0.021）、IL?18（P=0.030）均對RA?IP預后結局存在顯著影響；分析呼吸困難指數與RA相關評分，二者均對RA?IP患者不良預后發生有影響，差異有統計學意義（P≤ 0.05），見表1。

2.3 影響RA?IP患者預后轉歸情況的多因素Cox回歸分析 多因素Cox比例風險模型顯示：IL?1β（P=0.029）、IL?18（P=0.041）對RA?IP 患者預后有明顯影響，且IL?1β的影響程度高于IL?18（RR=1.624vs.RR=1.462）；類風濕因子RF-IgM亦能顯著影響患者預后（P=0.044）但其影響程度相對上述兩指標則稍遜一籌（RR=1.327）（表2）。

2.4 兩組患者RF?IgM、IL?1β、IL?18水平差異比較 分析RF?IgM、IL?1β、IL?18在兩組的含量差異，其結果顯示：IL?1β在良好組中、不良組中的平均濃度分別為（124.25±10.98）、（141.06±13.57）pg/mL，兩組含量差異具有統計學意義（t=6.458，P=0.000）；不良組中IL?18的平均值是（161.53± 9.62）pg/mL，高于良好組（130.23 ± 21.11）pg/mL（t=7.645，P=0.000）；分析RF?IgM陽性頻數，發現不良組中陽性率遠高于良好組（χ2=4.152，P=0.042），見表3。

表1 RA?IP患者預后影響因素的單因素分析Tab.1 Single factor analysis of the prognosis of patients with RA?IP

表2 RA?IP患者預后影響因素的Cox比例回歸分析Tab.2 Cox′s proportional hazard regression model analysis of the prognosis of patients with RA?IP

表3 兩組患者RF?IgM、IL?1β、IL?18水平差異比較Tab.3 Comparison of RF?IgM，IL?1β and IL?18 levels between the two groups

2.5 RF?IgM、IL?1β、IL?18對RA?IP患者預后轉歸的評估能力分析 運用ROC曲線進一步分析RF?IgM、IL?1β、IL?18對RA?IP患者不良預后的預測能力并比較三者能力高低，如圖3所示：RF?IgM、IL?1β、IL?18在 ROC 曲線下的 AUC 分別為0.686、0.752、0.729；就曲線面積而言，IL?1β最高，其敏感性、特意度分別為55.9%、86.2%，見圖3。

圖3 RF?IgM、IL?1β、IL?18預測RA?IP患者治療預后的ROC曲線分析Fig.3 The ROC curve of RF?IgM，IL?1β and IL?18 predicting the prognosis of patients with RA?IP

3 討論

現有研究［7-9］顯示，NLRP3炎性小體促分泌的IL?1β、IL?18與糖尿病、動脈粥樣硬化多種疾病或病毒感染相關，而其與RA?IP關系的研究是近來國內較新的思路和方向，相關報道并不多見。RA?IP預后較差，圍繞預后改善的方案仍是目前臨床較為棘手的難題。現已知RA?IP與多種免疫、炎性因子均存在較為密切的聯系，其與免疫系統成員NLRP3炎性小體及IL?1β、IL?18的關系值得進一步討論。

RA?IP的臨床治療并不理想，易復發、并發癥復雜等原因使其遠期療效難達預期標準［10-11］。在本研究中，對105例RA?IP進行隨訪的結果顯示，患者不良預后多見于原有RA與IP癥狀加重，與國外研究者SOLOMON等［12］的報道一致。目前，在RA?IP的研究中，類風濕因子RF、CRP、FEV1、DL?CO具有明顯臨床價值，RF對RA的診斷具有較大輔助作用，尤其以RF?IgM為重［13-14］。本研究將上述可能影響RA?IP患者預后的因素納入單因素Cox回歸中，結果顯示：RF?IgM、IL?1β、IL?18、FEV1、mMRC評分與HAQ評分均對該疾病預后結果存在顯著影響，提示上述指標均可能與疾病不良預后相關，但需進一步分析。

同時，本研究運用多因素Cox比例風險模型以分析上述因素對疾病預后的影響程度。其結果提示RF?IgM、IL?1β、IL?18與RA?IP的發生極可能存在聯系；而其余指標對疾病預后并無明顯影響，參考何善智等［15］的研究，這可能是因為FEV1、mMRC評分主要評估IP患者肺功能，HAQ評分重點分析RA患者病情進展有關，而RA?IP是多種原因發病，兩種疾病同時存在的較為復雜的疾病，三者指標均過于片面，作為疾病預后檢測指標并不理想。分析兩組RF?IgM、IL?1β、IL?18的含量/分布差異，t檢驗及卡方檢驗結果提示RF?IgM、IL?1β、IL?18與疾病預后相關，其對疾病預后的評估存在潛在臨床價值。

為比較RF?IgM、IL?1β、IL?18對RA?IP患者發生不良預后事件的預測能力，運用ROC曲線進行分析，其結果提示IL?1β相對RF?IgM、IL?18對RA?IP患者預后轉歸有較好的預測能力，有望作為臨床上監測RA-IP預后情況的早期指標。

本研究尚有不足，對NLRP3炎性小體成分研究單一，未分析其他可能因素，存在偏倚。筆者將在日后的研究中，盡可能全面分析NLRP3炎性小體的成分與促分泌產物與RA?IP的關系，采取多重對照、重復檢測排出實驗中的偏倚，進一步證實筆者的結論。

綜上所述，IL?1β能有效評價RA?IP患者預后情況，其對RA?IP患者不良預后的發生顯示出良好的預測能力。

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