疏肝寧心調陰陽方對他莫昔芬療效影響的臨床研究

葉 蓓 卞衛和 劉 婕 許巖磊 姚 昶

（南京中醫藥大學附屬醫院，江蘇南京210029）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，其中約70%表現為雌激素受體（ER）陽性乳腺癌。內分泌治療是ER陽性乳腺癌最主要的治療手段之一，他莫昔芬（TAM）作為絕經前后乳腺癌內分泌一線治療藥物，仍然是激素依賴性乳腺癌內分泌治療的“金標準”[1]。然而他莫昔芬可以產生類似圍絕經期綜合征的臨床癥狀，研究證明發生率達50%～60%，其中出現嚴重的潮熱出汗者可達20%。此類癥狀影響患者的依從性與療效[2]，并導致臨床耐藥的產生[3]。我們既往臨床研究顯示疏肝寧心調陰陽方可以顯著改善因服用他莫昔芬引起的圍絕經癥狀群，同時提高患者的生活質量[4-5]。然而，中醫藥在改善乳腺癌內分泌治療引起的圍絕經癥狀的同時，是否會影響內分泌治療的療效，是值得探究的問題。本研究觀察疏肝寧心調陰陽方對他莫昔芬臨床療效的影響，為疏肝寧心調陰陽方臨床安全性和有效性提供初步證據。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年3月至2016年12月江蘇省中醫院乳腺病科門診ER陽性乳腺癌服用TAM治療的患者70例。采用隨機對照方法分為治療組35例，對照組35例。治療組平均年齡（42.33±5.12）歲；TAM療程為2～3年者12例，3～4年者18例，4～5年者5例。對照組平均年齡（43.43±5.04）歲；TAM療程為2～3年者10例，3～4年者19例，4～5年者6例。2組患者入組時平均年齡、TAM療程以及腫瘤標記物、細胞因子、性激素水平比較均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準 參照中華人民共和國衛生部醫政司編寫的《新編常見惡性腫瘤診治規范》[6]，經病理確診為ER陽性乳腺癌。

1.3 納入標準 服用TAM 2年以上并出現類圍絕經期綜合征癥狀者，表現為潮熱及出汗、失眠、易激動、抑郁、疑心、眩暈、疲乏、骨關節痛、頭痛、心悸等癥狀；中醫證候屬陰陽失調證，表現為面部潮紅、乍寒乍熱、盜汗、失眠健忘、急躁易怒或情志抑郁等（參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]）。

1.4 排除標準 不能堅持服用他莫昔芬及腫瘤復發或轉移的患者；合作欠佳者；既往有精神病史者；正在參加其他臨床試驗者。

2 治療方法

2.1 對照組 繼續服用枸櫞酸他莫昔芬（揚子江藥業集團有限公司，批號14121211～16090311），10mg/次，2次/d。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎上加服中藥疏肝寧心調陰陽方，處方：春柴胡10g、郁金10g、酸棗仁10g、淡竹葉10g、知母10g、黃柏10g、仙茅10g、仙靈脾10g、白術10g、白芍10g、川芎10g、蒲公英15g、蛇舌草15g。伴頭痛頭暈者，加川芎、鉤藤、天麻；伴潮熱盜汗者，加浮小麥、糯稻根；疲乏無力者，加黃芪、黨參；夜寐差者，加合歡皮、茯神。

2組均以治療3個月為1個療程，2個療程后評價療效。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 （1）無病生存期（DFS）、月經變化；（2）血清腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原153（CA153）水平；（3）血清細胞因子白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、細胞壞死因子-α（TNF-α）水平；（4）性激素血清雌二醇（E2）及促卵泡成熟素（FSH）水平。

3.2 統計學方法 采用SPSS 17.0軟件進行數據分析。雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。所有計量結果用（x-±s）表示，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗；計數資料采用χ2檢驗。

3.3 治療結果

3.3.1 2組患者觀察期間DFS、月經變化情況 見表1。

3.3.2 2組患者治療前后腫瘤標志物含量比較 見表2。2組治療前后組內與組間比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。

3.3.3 2組患者治療前后細胞因子含量比較 見表3。

3.3.4 2組患者治療前后性激素水平比較 見表4。

4 討論

他莫昔芬導致的臨床不適癥狀群，嚴重影響到患者的生活質量與治療依從性，由此可能間接影響其療效發揮[8]，甚至產生耐藥，進而降低患者無病生存期、總生存期[9]。中醫藥改善他莫昔芬造成的臨床不適癥具有獨特優勢，但也有研究者質疑中醫藥是否通過降低乳腺癌內分泌治療臨床療效來緩解其臨床不適。

表1 治療組與對照組觀察期間DFS率及月經變化情況比較 例

表2 治療組與對照組治療前后腫瘤標志物含量比較

表3 治療組與對照組治療前后血清細胞因子水平比較

表4 治療組與對照組治療前后性激素水平比較

現代臨床試驗顯示，采用卵巢抑制可進一步提高內分泌治療的臨床療效[10]，因此本研究觀察疏肝寧心調陰陽方對內分泌治療后患者性激素水平變化而間接評估對他莫昔芬功效影響。研究顯示化療后有86%患者產生“化療致閉經”（CIA），后期近40%CIA患者會恢復月經來潮，月經狀況能間接反映患者卵巢功能，評估他莫昔芬療效[9-13]。雌激素水平增加會干擾他莫昔芬對腫瘤細胞的抑制作用，增加腫瘤新生血管生成，提高乳腺癌細胞惡性程度，故雌激素水平在一定程度上也能夠反映他莫昔芬療效[14]。本研究結果表明，加用疏肝寧心調陰陽方干預后，患者月經變化率顯著高于對照組，雌激素水平顯著下降，提示疏肝寧心調陰陽方可能通過調節FSH、E2水平抑制卵巢功能，間接提高他莫昔芬抗腫瘤療效。降低機體雌激素水平會加重圍絕經期癥狀，但乳腺癌患者在內分泌治療時引起的癥狀是由于他莫昔芬競爭性結合雌激素受體，使人體雌激素失效，因此此類患者雌激素水平高低與臨床圍絕經期癥狀無關。生理狀態下，降低機體雌激素水平會加重圍絕經期癥狀，而乳腺癌患者在內分泌治療期，由于他莫昔芬競爭性結合雌激素受體，使人體雌激素失效，此類患者臨床圍絕經期癥狀并非由其雌激素水平決定。機體雌激素功能消失，產生的一系列神經、精神及心血管癥狀，如煩躁、焦慮、潮熱、心悸、胸悶、失眠等，我們既往采用疏肝寧心調陰陽方治療，療效顯著[4-5]，本研究則進一步顯示本方能提高患者卵巢功能，因而不會影響患者內分泌治療功效。

IL-6、IL-8、TNF-α是反映乳腺癌患者炎癥水平的重要細胞因子，與乳腺癌的不良預后、耐藥、轉移有關，能夠促進腫瘤血管的新生和腫瘤細胞的轉移[15-17]。本研究結果顯示疏肝寧心調陰陽方能顯著降低患者IL-8、TNF-α水平，提示其具有通過調節患者炎癥狀態改善預后與降低耐藥性的潛在功效。CEA、CA125、CA153是臨床檢測乳腺癌復發轉移的主要腫瘤標記物[18]，我們的研究也發現疏肝寧心調陰陽方對CEA、CA125、CA153有一定下調趨勢，也提示疏肝寧心調陰陽方至少不會降低內分泌治療功效，是否具有潛在減少復發轉移，增加內分泌治療療效，今后還需要擴大樣本量進一步驗證。DFS延長代表著臨床獲益，是乳腺癌療效的公認指標，目前是臨床研究的主要研究終點。本小樣本前瞻性研究，觀察了半年患者DFS，2組患者均無轉移復發，DFS均為100%。一般臨床研究激素受體陽性乳腺癌內分泌治療5年生存率可達90%以上，而如果半年內出現腫瘤復發，屬于內分泌治療原發性耐藥[19]，因此本研究結果證實疏肝寧心調陰陽方臨床使用半年，不會引起內分泌耐藥，間接提示疏肝寧心調陰陽方不影響內分泌治療功效。

綜上所述，前期研究證明疏肝寧心調陰陽方可以顯著改善患者因服用TAM出現的圍絕經癥狀群，本研究進一步提示疏肝寧心調陰陽方聯合內分泌治療，可緩解TAM副作用。今后我們將進一步擴大觀察的樣本量，延長觀察周期，進一步探索疏肝寧心調陰陽方聯合內分泌治療的協同增效功效與機制。

[1] 黃平，王曉稼.絕經前女性乳腺癌輔助內分泌治療選擇策略[J].腫瘤防治研究，2012，39（6）：623.

[2] 姚曉冬，林哲瑩.105例乳腺癌輔助內分泌治療依從性分析[J].國際醫藥衛生導報，2014，20（10）：1425.

[3] 張迎輝，盧斌，惲榴紅.他莫昔芬在乳腺癌治療中的耐藥性機制研究[J].國外醫學（藥學分冊），2002，29（4）：200.

[4] 陳緒，劉婕，卞衛和，等.他莫昔芬治療乳腺癌的不良反應之中醫辨治[J].環球中醫藥，2016，9（4）：448.

[5] 卞衛和，李琳，張曉清，等.疏肝調陰陽方改善乳腺癌術后他莫昔芬不適癥狀群與提高生活質量的臨床研究[J].南京中醫藥大學學報，2013，29（6）：529.

[6] 中國抗癌協會.新編常見惡性腫瘤診治規范（合訂本）[M].北京：中國協和醫科大學出版社，1999：193.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則（試行）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2002：361.

[8] 李曉琴，姚昶.龜鹿二仙湯治療他莫昔芬所致圍絕經期副反應40例臨床研究[J].江蘇中醫藥，2013，45（9）：34.

[9] 劉小玲，李文輝，常莉，等.乳腺癌的輔助內分泌治療[J].國際腫瘤學雜志，2016，43（3）：210.

[10] 梁躍，陳小松，吳佳毅，等.絕經前乳腺癌卵巢功能抑制輔助治療的影響因素[J].中華腫瘤雜志，2016，38（5）：361.

[11] 丁丹紅.絕經前乳腺癌化療致閉經的觀察及性激素水平變化的分析[D].杭州：浙江大學，2013.

[12] 劉健，黃偉煒，張一方.輔助性卵巢功能抑制在絕經前乳腺癌患者的應用[J].循證醫學，2015，15（3）：138.

[13] 朱克鵬.GPR30在原發及復發性乳腺癌中的表達和意義[D].重慶：重慶醫科大學，2012.

[14] 陳萌.人類乳腺癌抗雌激素藥物耐藥基因與他莫昔芬耐藥關聯性的研究進展[J].河北醫科大學學報，2013，34（5）：612.

[15] QI Y，WANG N，PANG L J，et al.Identification of potential mutations and genomic alterations in the epithelial and spindle cell components of biphasic synovial sarcomas using a human exome SNP chip[J].BMC Medical Genomics，2015，8（1）：69.

[16] RRAAMMOOLLUU LL，，CCHHRRIISSTT DD，，AABBEECCAASSSSIISS JJ，，eett aall..SSttiimmuullaa--tion of breast cancer cell lines by post-surgical drainage fluids[J].Anticancer Res，2014，34（7）：3489.

[17] SANGIORGI B，DE FREITAS H T，SCHIAVINATO J L，et al.DSP30 enhances the immunosuppressive properties of mesenchymal stromal cells and protects their suppressive potential from lipopolysaccharide effects：A potential role of adenosine[J].Cytotherapy，2016，18（7）：846.

[18] 易琳，劉興明，林丁，等.血清CA153、CA125、CEA聯合檢測在乳腺癌診斷中的價值[J].重慶醫科大學學報，2012，37（9）：802.

[19] 何悅銘，康麗花，王倩，等.雌激素受體陽性乳腺癌患者內分泌耐藥機制的研究進展[J].吉林大學學報（醫學版），2017，43（2）：454.