多囊卵巢綜合征合并卵巢儲備功能低下患者的發生現狀

金婧，阮祥燕*，華琳，李楊璐，王利娟，趙越，王虎生

(1.首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌科，北京 100026；2.首都醫科大學生物信息學教研室，北京 100069)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女最常見的內分泌疾病之一，其發病率占育齡婦女的5%～10%[1]，在19～45歲的中國婦女中患病率約為5.6%[2]。卵泡募集障礙、優勢卵泡形成受阻和不排卵，導致了PCOS患者月經稀發、閉經和不孕。PCOS在無排卵的不孕中占75%，是無排卵型不孕的主要原因[3]。如何讓有生育要求的PCOS不孕癥患者成功促排卵并獲得正常妊娠是PCOS治療的重要目標，而促排卵治療的效果主要取決于卵巢儲備功能。

卵巢儲備功能是指女性卵巢內存留的卵母細胞數量和質量，反映了卵巢功能和女性的生育潛能。若卵巢內存留的可募集卵泡數量減少、卵母細胞質量下降，導致生育能力下降甚至出現過早絕經，稱為卵巢儲備功能低下(DOR)[4]。DOR繼續發展可能導致卵巢萎縮，出現卵巢早衰(POF)。如能及時發現卵巢儲備功能下降的趨勢并進行及時有效的治療，可在一定程度上延緩甚至逆轉POF，因此，早期診斷DOR十分重要。目前DOR的概念得到了公認，但其診斷尚無統一標準[5]。臨床工作中，我們通常采用的DOR診斷標準包括：女性年齡<40歲，FSH>10 U/L或FSH/LH>3或基礎E2>292.80 pmol/L或基礎竇卵泡數(bAFC)≤4個[5]。

既往研究顯示，與正常人群相比，PCOS患者的基礎LH水平、LH/FSH比值升高，基礎FSH水平則相對正常或較低[6]。但臨床實際中，部分PCOS患者可表現為基礎FSH水平升高、FSH/LH比值升高或基礎E2水平升高，即表現出PCOS患者合并DOR的內分泌特征。目前關于PCOS合并DOR患者的相關報道較少，本研究旨在觀察PCOS患者中DOR的發生現狀，探討其臨床分型及特征，以期為臨床治療提供一定參考。

材料與方法

一、研究對象及分組

收集2015年1月至2017年1月在北京婦產醫院內分泌科就診的PCOS患者338名為研究對象，納入觀察組。納入標準：(1)年齡20～39歲；(2)符合2003年鹿特丹會議制定的PCOS診斷標準[7]：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥；③卵巢多囊改變：超聲提示一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積≥10 ml；④3項中符合2項并排除高泌乳素血癥及產生高雄激素的其他內分泌疾病，如柯興氏綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等。排除標準：(1)合并嚴重肝、腎疾病；(2)合并高泌乳素血癥或甲狀腺、腎上腺等內分泌相關疾病；(3)進入本研究前3個月內使用過影響內分泌的藥物。選取同期在北京婦產醫院進行健康體檢且月經正常、性激素測定正常的健康婦女70名為正常對照組，年齡20～39歲。

按照DOR的診斷標準[5]，將PCOS患者(觀察組)分為PCOS合并DOR組(A組，共57名，年齡20～39歲)和單純PCOS組(B組，共281名，年齡20～39歲)。本研究經北京婦產醫院倫理委員會審批通過，所有研究對象均充分知情同意并簽署知情同意書。

二、觀察指標

1.一般資料：包括研究對象的年齡、月經史，測量身高、體重、腰圍和臀圍，計算體重指數(BMI)及腰臀比(WHR)。BMI=體重(kg)/身高2(m2)，WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

2.內分泌指標測定：月經規律者，取月經第2～3天空腹靜脈血檢測基礎性激素水平及抗苗勒管激素(AMH)水平；月經不規律及閉經，經B超檢測無明顯卵泡發育者取空腹血，測量性激素水平及AMH水平。

3.B超檢查：月經周期第5天，經陰道超聲檢查計數直徑2～9 mm的竇卵泡數；無性生活者采用經直腸超聲檢查。卵泡數目測量包括橫面和縱面掃描。

4.PCOS分型：根據鹿特丹會議的診斷標準[8]，將PCOS患者分為4個亞型：高雄激素血癥(HA)+稀發排卵(O)+多囊卵巢(P)型、HA+O型、HA+P型以及O+P型。

三、數據處理及統計學方法

結 果

一、一般情況比較

觀察組納入PCOS患者338名，患者平均年齡(28.50±4.34)歲；對照組納入研究對象70名，平均年齡(29.64±4.82)歲，兩組間平均年齡比較無顯著性差異(P>0.05)。觀察組中合并DOR的患者57名，發生率為16.9%。

二、PCOS合并DOR患者中各種亞型所占比例

57名PCOS合并DOR的患者中，bAFC<4的患者21例，所占比例為36.8%。4種不同亞型所占比例如表1所示。

三、各組實驗室檢測指標比較

對PCOS合并DOR組(A組)、單純PCOS組(B組)及正常對照組3組之間各指標進行方差分析，并行兩兩比較。結果如表2所示。

表1 PCOS合并DOR患者中各種亞型所占比例(%)

表2 各組實驗室檢測指標比較 (-±s)

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05

討 論

一、PCOS合并DOR患者的發生現狀

PCOS以高雄激素血癥、排卵障礙以及多囊卵巢為主要特征，是一種生殖功能障礙與代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征。既往研究顯示，中國大多數PCOS患者基礎LH及LH/FSH都高于對照組[9]。但是，臨床中有部分PCOS患者表現為基礎FSH水平較高、FSH/LH比值較高，或基礎E2水平較高，即PCOS合并DOR的內分泌特征。PCOS合并DOR患者的卵巢儲備功能及內分泌特征與單純PCOS患者有無區別？既往研究中針對該人群的研究相對較少。本研究結果顯示，PCOS患者中DOR的發生率為16.9%，高于既往研究報道的IVF-ET患者中DOR的發生率12%[10]。此外，我們的研究發現，PCOS合并DOR的患者基礎E2、FSH、FSH/LH比值均顯著高于單純PCOS患者及正常對照組(P<0.05)，其T水平則顯著低于單純PCOS患者，顯著高于正常對照組(P<0.05)。提示PCOS合并DOR患者其內分泌特征與單純PCOS患者及正常對照人群均存在一定的差異，卵巢儲備功能可能不同于單純PCOS患者，但這部分人群在促排卵治療中對促排卵藥物的反應是否也有別于單純PCOS患者，尚需后續大樣本的臨床研究加以探討。此外，在臨床工作中，我們對于單純PCOS和單純DOR患者的治療方案是存在差異的，那么PCOS合并DOR的患者，采用哪一種治療方案更有效，能獲得滿意的臨床妊娠率，是我們下一步研究的方向。

二、PCOS合并DOR患者、單純PCOS患者及正常對照組AMH的表達

AMH是由560個氨基酸殘基組成的糖蛋白，在生育期女性主要由竇前和竇狀卵泡顆粒細胞分泌，其在卵泡募集、卵泡生長過程中起重要作用。AMH作為重要的臨床指標，能同時反映卵泡的數量和質量[11]，是目前預測卵巢儲備功能和卵巢反應性的可靠指標[12]。國內一項研究顯示，PCOS患者血AMH水平較正常組及DOR組均明顯升高[13]。我們團隊先前的研究表明，PCOS患者AMH的水平是正常對照組的2～3倍[14]。Bhide等[15]研究報道，PCOS患者中血AMH水平升高不僅與過多的竇卵泡數有關，還與單個竇卵泡產生更高水平的AMH有關。但是AMH水平用于診斷PCOS，其臨界值尚無統一標準，從2.8 ng/ml到8.4 ng/ml不等[16-17]。我們的研究顯示，PCOS合并DOR患者的AMH水平均顯著低于單純PCOS患者及正常對照組(P<0.05)。由此可見，PCOS合并DOR患者的卵巢儲備功能是低于正常人群的。這部分人群對促排卵藥物的反應如何，有待于臨床的進一步驗證。我們先前的研究通過受試者工作特征曲線(ROC曲線)計算出了AMH預測PCOS合并DOR的臨界值為2.53 ng/ml，敏感性為92.5%，特異性為73.7%[18]，高于既往研究報道的用于診斷單純DOR的AMH臨界值(0.5～1.1 ng/ml)[5]。但此臨界值在臨床應用的可行性及準確性尚需大樣本的研究證實。

三、PCOS合并DOR患者的臨床亞型

PCOS的臨床表現有極強異質性，發病機制復雜，臨床上通過各種亞型來描述疾病的發生發展并指導臨床治療。目前，根據鹿特丹會議診斷標準進行分型是臨床工作中使用最多的臨床分型。有研究顯示，我國PCOS患者最常見的亞型是O+P[19]。本研究結果顯示，PCOS合并DOR的患者中，符合HA+O亞型的最多，高達73.7%，其次為HA+O+P，占14.0%。我們團隊先前的一項研究顯示，HA+O亞型的PCOS患者AMH水平明顯低于其他3種亞型[20]。然而，我們的研究因PCOS合并DOR患者數量有限，且某些亞型數量偏少，無法對各種亞型的內分泌指標進行比較。但研究結果在一定程度上提示我們，在臨床上遇到PCOS患者，尤其是HA+O亞型的PCOS患者時，要注意評估其卵巢儲備功能。后續可以對這部分人群進行臨床分型，并對其臨床治療開展前瞻性研究，促進PCOS合并DOR患者的臨床治療更加個體化、更加有效。

綜上，本研究觀察了PCOS患者中DOR的發生率，發現對于該群體評價卵巢儲備功能的指標既不同于單純PCOS患者，也不同于正常對照組，說明其卵巢儲備功能具有一定的臨床特異性；但該群體對促排卵藥物的反應及適宜的臨床治療方案尚不明確，需要進一步研究探討。且目前普遍認為，PCOS患者常伴有不同程度的糖脂代謝異常[21]，本研究因資料收集周期短，未對糖脂代謝相關數據進行統計，后續研究中可以進一步完善實驗設計，以了解PCOS合并DOR患者糖脂代謝的特點。此外，我們的研究人群來源于同一個研究中心，樣本含量有限，結論可能存在一定偏倚，以后應開展多中心、大樣本的研究來加以驗證。

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