兒童閉塞性細支氣管炎研究進展

張詹明，李昌崇

（溫州醫科大學附屬第二醫院育英兒童醫院 兒童呼吸內科，浙江 溫州 325027）

兒童閉塞性細支氣管炎（bronchiolitis obliterans，BO）是一種可導致漸進性和不可逆性氣道阻塞的慢性氣流受限性疾病，是由多種潛在因素對氣道和終末細支氣管的損傷引起的，其發病機制、病理生理尚未明確，臨床癥狀并不典型，經常被誤診為支氣管哮喘、毛細支氣管炎及其他彌漫性肺疾病等其他疾病。目前兒童BO缺乏統一有效的治療，預后較差，特別是腺病毒感染相關BO病死率較高，給患兒生活和家庭造成沉重負擔。近年來BO發病率呈上升趨勢，相關報道逐漸增多。因BO的預后受診斷和干預時機的影響很大，為提高兒科醫師對BO的認識，現結合近年來BO相關文獻做如下綜述。

1 病因及發病機制

感染是兒童BO最常見的原因，其中腺病毒是最常見的病原體，尤其是毒力較強的血清型3、7和21，其他如支原體、B型鏈球菌、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、流感病毒、副流感病毒、麻疹病毒也可能導致BO。非感染方面，可吸入刺激性物質和毒物如硫芥子氣、粉煤灰、玻璃纖維，自身免疫性疾病如類風濕性關節炎、Stevens Johnson綜合征以及接受肺和骨髓移植的患兒也可并發BO[1]。

BO發病機制仍未明確，目前最被認可的是炎癥及免疫反應。炎性介質的浸潤和異常細胞因子應答使得呼吸道上皮細胞受損，并進一步導致上皮細胞剝離和基底細胞喪失，導致上皮修復功能失調及疾病進展，隨后出現支氣管上皮間質化（epithelialmesenchymal transiton，EMT），致使成纖維細胞過度增生，最終出現肺纖維增生。BO患者中腫瘤壞死因子-α、轉化生長因子-β（transforming growth factor，TGF-β）明顯活躍，造成EMT。腺病毒感染是引起兒童BO的常見病因，腺病毒進入機體激活巨噬細胞釋放多種炎癥因子，引起的全身炎癥反應造成部分不可逆損傷，腺病毒E1A蛋白激活轉錄因子，使得宿主炎癥相關基因過度表達而增強炎癥反應；且腺病毒作為無包膜的雙鏈DNA病毒，其特定的病毒蛋白能阻斷細胞因子的抗炎反應，減輕機體免疫應答，影響抗原提呈和減少感染細胞的T細胞攻擊[2]。研究[3-5]提示，在BO形成過程中，中性粒細胞浸潤起到很大的作用。中性粒細胞活化使得基質分解，并通過釋放活性氧和致病菌破壞酶，如髓過氧化物酶、彈性蛋白酶和基質金屬蛋白酶等使得炎癥持續。支氣管上皮細胞受到刺激后釋放大量趨化因子，如白三烯B4（leukotrienes，LTB4）、白細胞介素8（interleukin-8，IL-8）等。LTB4可通過抑制中性粒細胞的凋亡，并誘導其定向遷移引起氣道炎癥，從而調節免疫細胞的分化和細胞因子的表達[6]。IL-8可能作用于氣道平滑肌，通過促進氣管壁平滑肌細胞遷移從而促進氣道重塑。在IL-8和中性粒細胞驅動的炎癥共同作用下，肺功能進一步下降，組織破壞增多，支氣管擴張[7]。血管內皮生長因子C、血管內皮細胞生長因子受體3在移植后BO的發展中起著重要作用，一方面有利于修復損傷的上皮細胞，另一方面激活增強炎癥反應導致病程進展[8]。有研究表明一些細菌也會影響BO進程，臨床上已證實銅綠假單胞菌可以通過單核細胞的活化作用，促進細胞纖維化，提高患BO風險[9]。

一些遺傳因素被認為與移植后BO相關[1，10]。發病率較高的阿根廷，人群HLA-DR8-DQB1*0302抗原高度表達，提示可能與遺傳因素有關[1]。HLA位點供者特異性抗體的發展則被認為是肺移植后BO發展的重要獨立預測因子。而且，隨著供者特異性抗體的清除，移植后BO的發病率明顯降低[11]。

2 病理學

科學家蘭格在1901年通過對患者肺組織病理分析，首次提出了BO這個概念。隨后縮窄性細支氣管炎和增生性細支氣管炎這兩種病理分型被提出[12]。縮窄性細支氣管炎是由于支氣管上皮細胞壞死，黏膜、黏膜下層炎性細胞浸潤，黏膜下出現同心圓模式纖維化分布于整個細支氣管管腔，隨著纖維化的進展，支氣管管腔減小并最終消失。增生性細支氣管炎是由于肉芽組織的形成充滿管腔，累及呼吸性細支氣管、肺泡管、肺泡，使支氣管管腔閉塞。

3 臨床表現

BO的臨床表現取決于支氣管病變的嚴重程度以及疾病的持續時間。不同病毒感染基因型、宿主免疫反應、遺傳易感性和環境影響造成疾病嚴重程度不同[13]。大多數BO患兒表現為咳嗽、氣急、喘鳴及不同程度的呼吸困難。體格檢查兩肺可聞及哮鳴音和細濕啰音。雖隨著年齡增長，患兒呼吸癥狀有所改善，可能與小支氣管自身的發育相關，本身氣道病變并未痊愈。長期隨訪還發現BO患兒可出現胸廓畸形，推測可能是骨去礦化和慢性空氣潴留共同作用的結果。這種胸廓畸形又同時影響正常呼吸，從而有加重病情的可能[14]。

4 輔助檢查

4.1 胸片 BO患兒胸片多無特征性改變，多表現為肺紋理增粗、紊亂，兩肺過度充氣、肺實質浸潤等，可合并存在單側透明肺、肺實變、肺不張，對BO的診斷無確切幫助[15]。

4.2 高分辨CT（high resolution CT，HRCT） HRCT是非常有效的BO輔助檢查手段，但并非所有患兒都具典型表現，大多表現為局部支氣管壁增厚及阻塞、支氣管擴張、氣體潴留等征象，肺部血液因換氣不足，從低換氣區朝正常換氣、高換氣區分流，從而形成“馬賽克灌注征”，這是小氣道病變形成的最明顯標志，但“馬賽克灌注征”亦可見于血管及肺軟組織的浸潤疾病中，不屬于特異性指征[14]。

4.3 肺功能 BO患兒的肺功能多表現為不可逆的阻塞性通氣功能障礙，且短時間內肺功能無明顯變化，隨病情進展，可變為限制性或混合性通氣功能障礙[15]。有學者[14]建議對BO患兒行長期規律的肺功能檢查，以便監測病情，及時調整治療方案，更好改善患者肺功能情況。但臨床上較多時間因為患兒年齡小不配合，肺功能檢查應用受到限制。

4.4 支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）細胞學分析 對BALF樣本的研究發現，BO患兒肺泡中性粒細胞、IL-8和CD8+T淋巴細胞水平升高，提示包括中性粒細胞計數和IL-8水平在內的多項BALF參數與小氣道疾?。╯mall airway disease，SAD）有關[1，16]，而BALF中性粒細胞計數上升更是與BO密切相關，BO患者主要是中性粒細胞炎癥，炎性細胞因子升高導致組織重塑，持續的炎癥使得患者恢復緩慢[17]。因此，控制氣道中性粒細胞炎癥反應過度可作為BO治療的重要目標。

5 診斷標準

肺活檢一直被視為診斷兒童BO的金標準，但目前已不建議用于診斷BO，原因主要為：①肺活檢是侵入性檢查，可能造成更嚴重的并發癥，導致不確定結果；②BO在肺部的病變分布并不均勻，可能由于標本的誤差造成誤診。

越來越多的學者認為，通過患兒癥狀、體征、典型影像學征象，并排除引起類似表現的其他疾病即可進行BO臨床診斷，而無需病理診斷[18-19]。對于小于2歲兒童感染后BO，可采用更簡易的評分診斷方法：①有喘息、氣促等典型臨床病史（4分）；②腺病毒感染（3分）；③HRCT顯示“馬賽克灌注征”（4分）。得分≥7分高度提示B0[20]。

6 治療

6.1 糖皮質激素（glucocorticoid，GC） GC是目前治療BO的首選方案。長期全身性使用GC并不能逆轉肺纖維化所致的氣道阻塞，但可以減少支氣管周圍炎癥和早期成纖維細胞的增殖和纖維化[21]，改善小氣道功能，提高夜間血氧飽和度，從而減輕氣道高反應性，減緩肺功能惡化，降低重復住院率[22]，且在疾病初期，越早使用GC可能取得越好的療效[21]。有研究發現，未及時使用GC治療的BO患兒肺部均殘留不同程度的影像改變，肺功能會進一步惡化[23]。

GC使用方式和具體療程目前仍存在爭議。吸入激素相對全身用藥雖然不良反應較少，但在嚴重BO患兒中氣溶膠是無法達到肺組織周圍的，若加大吸入劑量，則安全性難以保障。目前較認可的治療方案包括：癥狀較輕的患兒采用口服GC：潑尼松片1～2 mg/（kg·d），視患兒病情1～3個月后逐漸減量，一般療程不超過1年。對于癥狀急重患兒，采用靜脈注射GC：甲潑尼龍針1～2 mg/kg，每日1～4次，待病情穩定后逐漸改口服[15]。由于擔心長期使用GC可能帶來更多不良反應，TANOU等[22]提出了甲潑尼龍沖擊療法：靜脈注射甲潑尼龍針20～30 mg/（kg·d），每月1次，連續使用3 d，療程為3～6個月。GC治療BO應根據病情進展程度和患兒全身情況綜合考慮，制定個體化的治療方案，并隨病情演變及時調整。

6.2 抗生素 BO患兒支氣管管腔內分泌物堆積，很容易合并細菌感染。有研究表明BO患兒最常見的感染微生物為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌，因此，在發病急性期可使用針對以上微生物的抗生素，阿莫西林、氨芐西林等是首選[12]。另有研究資料顯示大環內酯類抗生素如阿奇霉素能夠降低氣道中性粒細胞、IL-8水平，從而減少支氣管周圍和血管周圍炎性細胞浸潤，減少膠原沉積，降低BALF中的炎癥標志物，甚至可以改善肺功能[24-25]。

6.3 白三烯受體拮抗劑 白三烯受體拮抗劑如孟魯司特鈉能抑制炎癥介質及細胞因子的釋放。有資料顯示使用孟魯司特后血中TGF-β、IL-8、LTB4水平明顯降低，可對移植后氣管纖維化起預防性作用[26]，與GC聯合使用，能明顯改善BO患兒肺功能和呼吸系統癥狀[27]。

6.4 免疫抑制劑 免疫抑制劑較常應用于治療移植后BO，一般與GC聯用。目前較多使用的有環孢素A、他克莫司等鈣調磷酸酶抑制劑。聯合使用他克莫司、甲潑尼龍、嗎替麥考酚酯可顯著抑制細胞過分增殖引起的肺纖維化，改善肺功能。另有研究[28]顯示，雷帕霉素對移植后BO病變也有治療作用。

6.5 支氣管擴張劑 BO的細支氣管病變常表現為不可逆，理論上使用支氣管擴張劑無明顯反應，但有研究[19]顯示使用支氣管擴張劑可減少喘息癥狀，推測與病毒感染引起的氣道高反應有關。長效支氣管擴張劑和吸入性GC協同使用，可增強其抗炎和支氣管擴張作用[29]。有文獻[30]提出，BO患兒對支氣管擴張劑作用敏感高度提示需長期應用激素治療。6.6 其他 低氧血癥在BO初期比較常見，有些患兒甚至會出現頑固性氧合不佳[1]。鼻導管、面罩吸氧、呼吸機通氣等呼吸支持治療可以糾正低氧血癥，建議使患兒氧飽和度維持在94%以上，能預防肺動脈高壓的發生。對局部肺不張、長期保守治療未見好轉且嚴重影響生活質量的患者可考慮病變處肺葉切除手術。對持續肺功能減退、嚴重通氣障礙者可行肺移植手術。

7 預后

BO治療效果欠佳，癥狀呈進行性進展，短期內無改善者常預后不佳。王維等[15]隨訪42例BO患兒，其肺功能、影像學表現77.8%呈進行性加重，5年隨訪無一例痊愈。國外有文獻報道，大多數BO患兒出院后均會因病情反復而需重新入院治療[1，14]。但也有學者在隨訪中發現較多輕、中度BO患者出院后，雖HRCT表現難以得到完全好轉，但癥狀多數能改善[31-32]。因此，我們認為BO患兒并非完全預后不良，只要兒科醫師對此病有足夠的認識和重視，能夠做到早發現、早診斷、早規范治療，預后能夠取得較大的改善。目前國內對BO認識仍處于探索階段，還需要開展大樣本、多中心、前瞻性的研究。