自貢地區妊娠期甲狀腺功能血清指標生物參考區間*

徐 梅，韋 懿

(四川省自貢市婦幼保健院檢驗科 643000)

甲狀腺疾病是妊娠期常見的內分泌疾病之一，主要包括甲狀腺毒癥、甲狀腺功能減退(臨床甲減及亞臨床甲減)、低甲狀腺素血癥和甲狀腺自身抗體陽性等。有研究顯示，10%～15%的孕婦妊娠期出現甲狀腺功能異常[1]。原發疾病或妊娠期并發疾病，均有可能對妊娠結局造成不良后果，甚至影響胎兒的神經智力發育。由于妊娠期女性免疫、內分泌和代謝方面發生較大變化，若采用非孕期女性甲狀腺功能參考區間評估孕婦甲狀腺功能狀態，容易造成臨床漏診或誤診，影響母嬰健康。2012年《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[2]建議各地區建立妊娠特異性甲狀腺功能指標參考值，正確評估妊娠期甲狀腺功能。

1 資料與方法

1.1一般資料 2016年4月至2017年1月在自貢市婦幼保健院產檢的孕婦分孕期進行血清甲狀腺功能檢測，包括促甲狀腺素(TSH)、游離甲狀腺素(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb),并隨訪其妊娠結局。依據美國臨床生化研究院(NACB)標準，結合妊娠結局篩選出符合條件的正常妊娠女性568例，其中T1期(1―12周)221例；T2期(>12―27周)187例；T3期(>27―40周)160例。妊娠組納入標準為：(1)單胎妊娠。(2)本地居住時間大于1年。(3)TPOAb和/或甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陰性者。(4)排除有甲狀腺疾病個人史、家族史或其他自身免疫性疾病史者。(5)排除可見或可觸及的甲狀腺腫及服用藥物者(雌激素除外)。(6)無妊娠劇吐、滋養層細胞病、先兆子癇。對照組選用該院同期對應年齡段的育齡期非妊娠女性186例，符合上述(2)～(5)標準者均可納入。

1.2儀器與試劑 TSH及FT4檢測采用深圳邁瑞CLI-2000i型全自動化學發光免疫分析儀及配套試劑，測定結果總不精密度均小于10%，TSH最低檢測限小于或等于0.005 mIU/mL，功能靈敏度小于或等于0.02 mIU/mL，FT4最低檢測限小于或等于0.3 ng/dL。室內質控均采用邁瑞配套低值和高值質控品，每年參加原衛生部室間質評，成績合格。TPOAb檢測采用意大利索靈公司Diasorin LIAISON XL化學發光免疫分析儀及配套試劑，日間質量控制采用伯樂第三方質量控制品。

1.3方法 2組研究對象進行體格檢查并填寫問卷調查表，留取空腹靜脈血清。嚴格按照實驗操作規程檢測各組空腹血清TSH、FT4、TPOAb水平。

2 結 果

2.12組研究對象計量資料數據分布及參考區間 對照組和妊娠組各期年齡、孕周均不服從正態分布，各組年齡中位數均為27歲,對照組和妊娠組各期年齡比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。TSH和FT4總體不服從正態分布，采用中位數(M)及百分位數(P2.5，P97.5)建立95%CI生物參考區間。見表1。

表1 2組研究對象甲狀腺功能血清指標生物參考區間[M(P2.5,P97.5)]

注：與對照組比較，#P<0.05；與前一妊娠期比較，*P<0.05

2.2TSH、FT4指標隨孕周變化趨勢 以孕周為橫軸，每2周的TSH 、FT4水平中位數為縱軸，獲得TSH、FT4隨孕周變化的趨勢。TSH水平于T1期降低，8-12周為最低點，然后逐漸上升。對照組和妊娠組不同孕期的TSH分布，差異有統計學意義(χ2=70.128,P<0.01)，妊娠組T1期TSH水平中位數比對照組降低24.48%， T2期下降3.13%，T3期升高21.88%。FT4于T1期升高，之后下降，18-26周下降明顯。不同孕期的FT4分布差異有統計學意義(F=273.187,P<0.01)。與對照組中位數比較，FT4 T1期中位數升高14.82%(P<0.05)；T2期開始下降，約3.01%， T3期下降25.63%，T3期水平較平穩。見圖1、2。

圖1 TSH中位數隨孕周變化趨勢圖

圖2 FT4中位數隨孕周變化趨勢圖

3 討 論

妊娠期甲狀腺功能異常會導致流產、早產、胎盤早剝、胎兒窘迫和低出生體質量，甚至引起子代甲狀腺功能紊亂，影響胎兒神經智力發育[3-4]。由于妊娠期特殊生理變化、高代謝狀態等容易掩蓋甲狀腺疾病癥狀，對孕期甲狀腺疾病的診斷，很大程度上要依賴實驗室提供的甲狀腺功能血清指標，因此對孕期女性血清甲狀腺功能的監測十分重要。妊娠期內分泌和代謝發生巨大變化，如T1期甲狀腺素結合球蛋白(TBG)增加，造成TT4、TT3水平增加；T1期HCG與TSH受體(TSHR)結合，刺激甲狀腺產生甲狀腺激素，負反饋抑制TSH，使TSH降低、FT4升高等，導致不能使用非妊娠期女性甲狀腺功能正常參考值評價妊娠期女性的甲狀腺功能。

受經濟因素、人群認知度等影響，本研究選用TSH、 FT4 2個指標進行統計分析，人群篩選方面，依據NACB標準，對孕期按美國甲狀腺協會(ATA)推薦的標準分期，篩選出本地居住至少1年(碘營養狀態一致)的妊娠女性568例及非妊娠女性186例進行分析比較。本研究結果顯示，自貢地區TSH 生物參考區間：T1期0.06～4.37 mIU/L,T2期0.27～4.20 mIU/L，T3期0.65～5.73 mIU/L。FT4生物參考區間： T1期6.51～13.06 pmol/L,T2 期4.25～10.54 pmol/L，T3期3.86～9.13 pmol/L。與對照組比較，T1期TSH呈降低趨勢而FT4升高，與上述妊娠期生理變化一致，TSH于8―12周下降至最低點，可能與HCG水平達到峰值有關[5]。本研究結果表明，自貢地區T1期TSH的生物參考區間為0.06～4.37 mlU/L，與李晨嫣等[6]報道的遼寧省3市4 800例孕婦妊娠早期TSH激素水平(0.14～4.87 mlU/L)有所差異，也與國內其他地區建立的參考范圍有一定差異[7-11]。出現這種差異的原因可能是地理環境、碘攝入、檢測體系等。目前國內甲狀腺激素常規檢測方法為化學發光法，但因方法學、細節及結合部位不同等原因，不同試劑之間的檢測結果常無可比性，建立的參考值范圍有明顯差異[12-13]。因此，在形成完善的標準化甲狀腺激素檢測程序之前，應建立地區相應檢測體系的妊娠各期參考區間。

2011年美國甲狀腺協會(ATA)指南提出TSH T1 期參考范圍為0.1～2.5 mIU/L[14]。但近幾年較多國內研究文獻[7-11]報道的漢族女性妊娠期甲狀腺激素參考值范圍TSH上限值幾乎都高于ATA推薦參考值的上限，表明ATA標準并不適用于中國漢族孕婦。相比之下，0.06～4.37 mIU/L這個水平更能代表自貢地區妊娠期女性的早期甲狀腺功能。在亞臨床甲狀腺功能減退(SCH)的診斷方面，若以本研究的4.37 mIU/L作為上限，T1期SCH的發病率為2.71%(6/221)，明顯低于以2.5 mIU/L為上限的18.55%(41/221)，與李春睿等[15]發表的《2014年歐洲甲狀腺學會關于孕婦與兒童亞臨床甲狀腺功能減退指南的解讀》 的中國孕婦孕期 SCH發病率為4%的統計較相符。目前我市各級醫療單位尚未建立妊娠期特異性甲狀腺功能血清學指標生物學區間，多數臨床醫師仍將ATA的2.5 mIU/L標準作為SCH的診斷依據，造成一定的誤診率。根據本研究建立的參考區間能降低亞臨床甲狀腺功能減退的過度診斷，輔助臨床提高妊娠期甲狀腺疾病的診治能力，較大程度上避免醫療資源浪費，減少醫源性甲狀腺功能紊亂發生，有利于母嬰健康。

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