肥胖相關基因與脂肪代謝調控關系的研究進展

辛友志+郭彥+李軍

摘要：肥胖的形成與脂肪代謝密切相關，研究表明，脂肪與肥胖相關基因（Fat mass and obesity associated gene，FTO）在脂肪代謝調控過程中發揮了重要作用。綜述了FTO基因的單核苷酸多態性位點（Single nucleotide polymorphisms，SNPs）與相關聯基因的互作、時空表達特異性和能量調節以及其在多條信號通路中的調控機制的相關研究進展。

關鍵詞：脂肪與肥胖相關基因；脂肪代謝；調控機制

中圖分類號：Q71 文獻標識碼：A 文章編號：0439-8114（2018）02-0014-04

DOI：10.14088/j.cnki.issn0439-8114.2018.02.003

Abstract： Obesity has become a hot focus on problems，the formation of obesity is closely related to fat metabolism. Studies have shown that fat mass and obesity associated gene（FTO） has played an important role in the process of fat metabolism regulation. This paper reviewed the FTO gene single nucleotide polymorphisms（SNPs）， interactions with associated gene， spatial and temporal expression character and energy regulation，and its regulatory mechanism in multiple signaling pathways， with the aim of expounding the relationship between the FTO gene and fat metabolism regulation， and provides the ideas and matting for the future study.

Key words： fat mass and obesity associated gene； fat metabolism； regulation mechanism

隨著經濟社會的快速發展，人們對于健康也越來越重視。根據世界衛生組織的數據顯示，直到2014年，在全世界范圍內18歲及以上的成年人中有超過19億人是超重的。這說明肥胖已成為一個嚴重的社會問題。在2007年，通過全基因組關聯分析法（Genome-wide association studies，GWAS）有學者在脂肪與肥胖相關基因（Fat mass and obesity associated gene，FTO）的第一內含子中發現存在SNPs，并且對其與歐洲人中的肥胖現象的關聯做了報道[1]。在亞洲人、非洲人中，也相繼出現了FTO基因SNPs現象對肥胖影響的相關報道[2]。隨著研究的深入，不僅是FTO基因中的SNPs現象，而且它與鄰近基因IRX3（Iroquois related homeobox 3）、IRX5（Iroquois related homeobox 5）、IRX6（Iroquois related homeobox 6）等基因的互作對FTO基因的表達及脂肪細胞的分化和脂肪代謝都有重要的調節作用[3-5]。FTO基因在6-甲基腺苷（m6A）等信號通路中對脂肪代謝有特異性調控功能[6-13]。王金泉等[14]研究表明，FTO基因在不同物種和同一物種不同組織之間的表達也具有時空特異性。然而對于FTO基因與肥胖及脂肪代謝之間的關聯還沒有一個明確的理論機制解釋。

1 FTO基因的SNPs及其與鄰近基因和其他調控因子的互作

Frayling等[1]通過GWAS鑒定了在歐洲人中16號染色體上存在一簇SNPs與二型糖尿病有關聯。這一簇SNPs便定位于FTO基因的第一內含子區域內。Dina等[15]也分別對歐洲人和美國人做了GWAS測定，同樣也檢測到了存在于FTO基因第一內含子中的SNPs。并且，在他們的實驗中也都提到了肥胖與身體質量指數（Body mass index，BMI）之間的關聯。通過GWAS，在東亞人中三次大規模的試驗都證明FTO基因的SNPs與BMI有顯著關聯[16-20]。Loos 等[21]在越南人、菲律賓人、馬來西亞人、印度人、西班牙人和皮馬人中也得到了相同的結論。不過在非洲人中檢測出與歐洲人和亞洲人不一樣的等位基因頻率[22]，這可能與他們自身的基因結構不同有關。總之，這些研究通過對大量人群進行GWAS檢測將FTO基因確立為與肥胖相關的“第一基因”。

隨著GWAS在遺傳學研究中的廣泛應用，到目前為止已發掘了835個基因和 317個SNPs與肥胖有關聯[21]。早在1999年，Peters等[23]發現包括FTO、梅克爾憩室綜合征相關蛋白基因（RPGRIP1L）、鐵蛋白輕鏈基因（Ferritin light chain，FTL）和IRX3、5、6這6個基因在內的1.6 Mb的缺失會導致出現“腳趾溶合”表型。在FTO基因中SNP rs8051036就曾被推測是通過降低轉錄活性因子的親和力來使RPGRIP1L基因的表達降低，從而影響肥胖[3]。Smemo等[4]在人類和小鼠中通過“3C”（Chromain Conformation Capture）技術發現在FTO基因第一內含子區域內的序列不僅與其本身的啟動子有直接的互作而且與IRX3基因的啟動子也有直接的互作聯系。因此，FTO基因第一內含子中的SNPs與IRX3的表達量也有關聯。并且IRX3基因的表達已分別在人的小腦組織和斑馬魚的胰腺中檢測到與肥胖有關聯[4，18]。另外最近一項研究發現在前脂肪細胞中FTO基因第一內含子中與肥胖相關聯的SNPs位于一個長的增強子區域內，這個風險等位基因會破壞該基因的調控者ARID5b與其結合，從而導致在前脂肪細胞中IRX3和IRX5基因的表達量增加[5]。endprint

這些研究結果提供了一個新的思路，即FTO基因很可能是通過與相關聯基因互作來共同發揮作用，然而人類對基因間的互作以及FTO基因表達的時空特異性還知之甚少，這也為未來的深入研究提供了方向。

2 FTO基因表達的時空特異性和能量調節作用

脂肪組織細胞是由來源于間充質干細胞的脂肪前體細胞形成的，在這一過程中有不少研究者都對FTO基因的表達做了檢測。在體外人工培養脂肪前體細胞和鼠胚胎成纖維細胞的研究中，可以很明顯地檢測到在脂肪生成的前期FTO基因有很高的表達量，但在整個過程中呈逐漸下降的趨勢[9]。盡管FTO基因是在成年人群中被首次鑒定為與肥胖有關，研究發現在兒童和青少年時期便可確認FTO基因與脂肪有關性狀之間的關聯[1]。后續研究表明在兒童3歲時FTO基因中的SNPs已經開始影響他們的體重，在此之后影響逐漸增加直到成年早期達到最大值[19]。

FTO基因在哺乳類中存在廣泛表達，不過在不同種屬間，FTO基因的表達存在不同[6]。王金泉等[14]對小尾寒羊和阿勒泰大尾羊兩個品種的FTO基因的表達作了比較，結果表明，FTO基因不僅在下丘腦、海馬等中樞部位有表達，而且在心臟、內臟、尾脂等外周組織中也有廣泛表達。同時在背最長肌、腎周脂等組織中FTO基因在阿勒泰大尾羊中的表達量顯著高于小尾寒羊，推測這可能與FTO基因在2個不同品種間影響脂肪沉積的規律不同有關。另外還有一點值得注意，FTO基因在阿勒泰大尾羊的各脂肪組織中的表達無顯著差異，但在下丘腦中的表達量顯著高于脂肪。

下丘腦是能量調節的中樞，在下丘腦弓形核（Arcuate nucleus of the hypothalamus，ARC）中，FTO基因對營養狀態具有雙向調控功能：在禁食48 h后表達下降[6]；在高脂含量飲食誘導后表達增加，同時在ARC中特異性地調節FTO基因的水平還會影響食物的攝入量[7]。缺失FTO基因的小鼠表現出出生后生長遲緩和去脂體重下降，并且食物攝入量增高[24]。同時在中央神經系統中特異性缺失FTO基因的小鼠也表現出了與上述FTO基因全敲除小鼠相同的表型[25]。這一結果也印證了FTO基因的一個潛在功能，即通過大腦為中介來調節體內能量穩態。

能量的攝入和消耗是影響肥胖的主要因素之一。試驗證明，FTO基因的過表達與高脂飲食所誘導的結果一致并且還伴隨著性腺白色脂肪組織（gonadal white adipose tissue，gWAT）質量和脂肪細胞尺寸的增加[26]。

有研究報道稱FTO基因的SNPs引起BMI增加與能量攝入的增加存在關聯[27]。在一個超過7萬名個體參與的關于主要營養素攝入的GWAS研究中發現FTO基因的SNPs引起BMI增加與蛋白攝入的增加有顯著關聯[28]。不過薈萃分析發現，在成年人中FTO基因在能量消耗大的個體中影響BMI和肥胖風險指數要比在能量消耗低的個體中低大約30%[29]。也就是說盡管攜帶有FTO基因中的風險等位基因會增加BMI的平均值，但它的作用程度會受到運動等其他客觀因素的影響。

在總氨基酸缺失的小鼠和人細胞系中FTO基因的mRNA和蛋白表達水平被顯著下調了，不過這種調節僅發生在必需氨基酸缺失的情況下[30]。這說明FTO基因可能在必需氨基酸的可用性的感知上發揮一定作用。同時有研究表明，來源于FTO基因缺失小鼠的MEFs與WT-MEFs相比，表現出較低的生長速率和縮減的mRNA翻譯水平[31]。這種情況的發生與氨酰-tRNA合成酶（aminoacyl-tRNA synthetases，AARSs）的水平有關。AARSs屬于多酶復合物（Multi-synthetase complex，MSC）中的一部分，主要作用就是將自由氨基酸與其同源tRNA相連，因此也是mRNA翻譯的關鍵調控者之一[32]。在上述實驗中還發現來源于FTO基因缺失小鼠的MEFs中MSC的蛋白水平也降低了。在FTO基因缺失小鼠的MEFs中發生的mRNA翻譯水平縮減和MSC的蛋白水平降低這兩種缺陷可以通過在這些細胞中重新表達FTO基因來挽救[31]。這一結果說明FTO基因在細胞中有可能是通過維持MSC的中蛋白水平來調控mRNA翻譯的速率。

3 FTO基因在m6A等信號通路中的作用

3.1 m6A信號通路

FTO基因的表達產物是2-OG依賴的單鏈核酸脫甲基酶[6]。它主要的作用底物便是RNA中的m6A[7]。在豬的脂肪細胞中過表達FTO基因會使m6A水平增高，而敲除FTO基因則會降低m6A水平。值得注意的是，過表達m6A的甲基化酶METTL3會誘導產生與敲除FTO基因類似的影響。用化學方法（通過甲基供體甜菜堿）提高m6A水平可產生與敲除FTO基因相同的影響，反之，用化學方法（通過甲基化作用抑制劑環亮氨酸）降低m6A水平則也可產生與過表達FTO基因相同的影響[31]。FTO基因的催化活性對脂肪代謝來說是十分重要的，因此m6A有可能在這其中也發揮了作用，不過它的影響應該是具有底物特異性的。

3.2 轉錄因子T1（RUNX1T1）信號通路

FTO基因調節脂肪代謝的另一個潛在機制可能就是通過 RUNX1T1信號通路。FTO基因通過改變m6A水平可調節SRFS2目標基因的剪接。RUNX1T1基因便是這些目標基因其中之一，它存在2種不同的異構體。有研究表明RUNX1T1基因能夠調節CCAAT增強子結合蛋白β（CCAAT enhancer binding proteins，C/EBPβ）的活性[10]。不過也有研究發現缺失FTO基因并不會影響C/EBPβ的表達水平，推測FTO基因有可能通過一條獨立于C/EBPβ之外的路徑來發揮作用[9]。不過FTO基因影響C/EBPβ的活性的可能性遠大于影響它的表達。

3.3 磷脂酰肌醇-3羥激酶/蛋白激酶（Akt2/PI3K）信號通路endprint

在成年期小鼠中出現脂肪生成不僅需要高脂飲食誘導，同時還需要Akt2/PI3K信號通路和平滑肌動蛋白（Smooth muscle actin，SMA）激活前脂肪細胞，相反發育期的脂肪生成（器官發生）則不依賴于這條途徑[12]。值得注意的是，在子宮內膜的癌細胞中，β-雌二醇-（E2-）可通過FTO基因誘導增殖和擴散。E2可通過PI3K/Akt和絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase，MAPK）信號通路刺激FTO基因的表達。敲除FTO基因則可通過細胞周期蛋白D1的調控使癌細胞的生長和增殖衰減[13]。這些研究結果都表明，PI3K/Akt信號通路很有可能是FTO基因誘導脂肪生成中尚未完全明確的信號通路中的重要一部分，不過還需要更多更直接的證據來證明這一假設。

4 結語

FTO基因在脂肪形成及代謝中還有很多未解之迷，推測在真核生物中廣泛存在的選擇性多聚腺苷酸化現象（Alternative polyadenylation，APA）在FTO基因發揮功能的過程中也存在調控機制。FTO基因能否作為肉質性狀的輔助標記篩選基因、FTO基因與其相關基因的互作以及在各個信號通路中的精確調控過程仍然需要更多的試驗研究來證明，但大量的事實證據說明FTO基因在脂肪代謝等生理過程中發揮重要作用。因此，對FTO基因進行系統、精準的研究不僅有助于更深入地理解脂肪代謝過程，也對應對肥胖難題和指導畜牧業發展有重大意義。

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