動態增強CT在胰腺神經內分泌腫瘤病理分級中的可行性研究

陳曉姍， 周建軍， 曾蒙蘇

胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNET)是一組異質性腫瘤，起源于胰腺導管上皮的多能干細胞[1]，占所有胰腺腫瘤的2%～10%[2,3]。2010年WHO定義所有pNET均為惡性或潛在惡性，并根據核分裂象和Ki-67指數將其分為3個病理級別：G1、G2和G3級，其中G1和G2級為神經內分泌瘤，G3級為神經內分泌癌[4]。pNET的侵襲性與腫瘤的病理級別有關，病理級別越高，侵襲性越明顯。不同病理級別的腫瘤，其影像學表現存在差異。筆者通過比較不同病理級別pNET的雙期動態增強CT表現，旨在探討動態增強CT鑒別胰腺神經內分泌瘤(G1和G2級，以下簡稱G1/2級)和神經內分泌癌(G3級)的可行性。

材料與方法

1.臨床資料

搜集2011年1月-2016年7月在我院普外科行胰十二指腸切除術、手術病理證實為pNET的83例患者。納入標準：①經手術病理證實為pNET，可根據2010年WHO分級標準進行分級；②術前30天內在我院行CT平掃及雙期動態增強掃描；③腫瘤病灶至少在增強CT圖像上的某一期可見；④CT檢查前未經過任何相關治療。共50例患者納入該研究，其余33例被排除：20例術前未行CT平掃及動態增強掃描；10例術前CT掃描不在30天內；2例CT圖像上未見腫瘤病灶顯示；1例術前曾行化療。

2.檢查設備和方法

50例患者均行腹部CT平掃及雙期動態增強掃描，其中32例采用Siemens Sensation 16層螺旋CT，18例采用Siemens Definition AS 128層螺旋CT。掃描參數:管電壓120 kV，管電流180 mA，螺距1，重建層厚3 mm。掃描范圍自膈頂至雙側髂前上棘連線水平。采用碘海醇經肘靜脈以3.0 mL/s流率注射，劑量為1.5 mL/kg，分別于注射對比劑后30 s、70 s采集動脈期和靜脈期圖像。

由2名資深影像診斷醫師在不知曉腫瘤病理分級的情況下共同完成閱片，觀察內容包括：腫瘤病灶的位置(胰腺鉤突頭頸部、胰體、胰尾)、最大徑、包膜、鈣化、囊變壞死、胰膽管擴張(主胰管管徑>4 mm、膽總管>10 mm、肝內膽管>2 mm)，有無周圍淋巴結腫大(淋巴結短徑≥10 mm)、血管侵犯和遠處轉移。分別測量CT平掃、動脈期、靜脈期圖像上腫瘤病灶和病灶周圍正常胰腺實質的平均CT值，計算病灶的平均相對密度指數、動脈期相對強化指數、靜脈期相對強化指數。

在動脈期圖像上，于腫瘤實質強化最明顯處，距離病灶邊緣1 mm內手動勾畫感興趣區(ROI)，ROI面積≥10 mm2，然后拷貝至平掃、靜脈期圖像，測量腫瘤的平掃、動脈期和靜脈期CT值。用同樣的方法測量病灶周圍正常胰腺實質的平掃、動脈期和靜脈期CT值。勾畫ROI時應避免鈣化灶、囊性區，盡量遠離血管、主胰管以避免部分容積效應的影響。每個ROI的CT值測量2次，取2次的平均值為病灶的平均CT值。平掃相對密度指數=病灶平掃CT值/正常胰腺平掃CT值；動脈期相對強化指數=動脈期病灶CT值/動脈期胰腺實質CT值；靜脈期相對強化指數=靜脈期病灶CT值/靜脈期胰腺實質CT值。

3.病理分析

由2名專業病理科醫師共同完成病理閱片，并以2010年WHO消化道神經內分泌腫瘤分類系統[4]為標準分級：1級(G1)，核分裂數<2個/10個高倍視野和/或Ki-67≤2%；2級(G2)，核分裂數2～20個/10個高倍視野和/或Ki-67為3%～20%；3級(G3)，核分裂數>20個/10個高倍視野和/或Ki-67>20%。

4.統計學方法

采用SPSS軟件進行統計分析。將50例pNET分成兩組：胰腺神經內分泌瘤(G1/2級)和胰腺神經內分泌癌(G3級)。比較兩組間臨床資料和影像學資料的差異。根據數據的分布狀況，正態性分布的計量資料(患者年齡、腫瘤最大徑、平掃相對密度指數、動脈期相對強化指數、靜脈期相對強化指數)采用t檢驗，獨立樣本率的比較(包括患者性別、腫瘤位置、囊變壞死、鈣化、包膜、胰膽管擴張、淋巴結腫大、血管侵犯和肝轉移)采用卡方檢驗或Fisher確切檢驗法，P<0.05認為差異有統計學意義。

結 果

1.一般資料及病理結果

本研究共納入50例pNET患者(每例均檢出1個病灶，共50個病灶)，其中男19例，女31例，年齡41～69歲，平均(55.0±9.3)歲。臨床表現為低血糖相關癥狀11例、腹痛13例、黃疸2例、腰背痛2例、全身乏力1例、無臨床癥狀因體檢偶發胰腺占位21例。手術病理結果：50例pNET中，胰腺神經內分泌瘤(G1/2級) 43例，胰腺神經內分泌癌(G3級)7例。50例pNET患者的臨床資料見表1，G1/2級與G3級兩組患者的年齡、性別和腫瘤位置差異均無統計學意義(P均>0.05)。

表1 兩組患者的年齡、性別和腫瘤位置的比較 (例)

注：1為t檢驗，2為Fisher確切檢驗法，3為χ2檢驗。

2.影像學特征

50例pNET的CT表現見表2、圖1～3。9例出現囊變壞死，其中1例表現為純囊性病灶，病理證實為G1級。G1/2級與G3級兩組患者的腫瘤最大徑、囊變壞死、鈣化差異均無統計學意義(P均>0.05)；包膜完整性差異具有統計學意義(P<0.05)。G1級腫瘤均不伴胰膽管擴張，2例G2級腫瘤和5例G3級腫瘤合并胰膽管擴張。G2和G3級腫瘤各有5例出現病灶周圍、后腹膜淋巴結腫大。G2級腫瘤侵犯下腔靜脈、腹腔干各1例，G3級腫瘤侵犯門靜脈和脾靜脈1例，侵犯脾動脈和脾靜脈2例。G2級腫瘤出現肝轉移2例，G3級腫瘤出現肝轉移1例。G3級腫瘤較G1/2級腫瘤更易出現胰膽管擴張、淋巴結腫大、血管侵犯(P均<0.05)，兩組腫瘤出現肝轉移的差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 G1/2級和G3級兩組腫瘤的影像學比較 (例)

注：1為t檢驗，2為Fisher確切檢驗法，3為χ2檢驗。

50例pNET的平掃相對密度指數、動脈期相對強化指數、靜脈期相對強化指數統計情況見表3。G1/2級和G3級腫瘤的平掃相對密度指數差異無統計學意義(P>0.05)，動脈期相對強化指數和靜脈期相對強化指數差異均具有統計學意義(P均<0.05)。

表3 兩組腫瘤的平掃相對密度指數和相對強化指數比較

繪制受試者工作特征(ROC)曲線評價動脈期相對強化指數、靜脈期相對強化指數鑒別不同病理級別pNET的診斷效能(圖4)，兩者的ROC曲線下面積分別為0.897、0.817。

討 論

pNET在1907年由Oberndorfer首次報道，并命名為“類癌”，認為其是一種生物學行為接近良性的腫瘤。2010年WHO棄用“類癌”這一概念，定義所有神經內分泌腫瘤均為惡性或潛在惡性腫瘤，并根據Ki-67計數和核分裂象將其分為G1～G3 三個病理級別[4]。G1、G2級常見，大多數分化較好。臨床表現主要與腫瘤有無分泌功能，腫瘤的位置和大小有關。治療首選手術切除，G1、G2級可行擇期單純手術；可切除的G3級腫瘤需盡快手術，術后推薦輔助化療或聯合放療，G3級術前新輔助治療能否減低復發尚存在爭議[4,5]。不同病理級別的pNET侵襲性不同，明確腫瘤的病理級別對制定治療方案、輔助臨床決策及預防復發具有重要意義。手術標本是腫瘤病理分級診斷的金標準，CT并不能代替病理學對pNET進行病理分級，臨床亦不能僅依靠CT診斷制定治療方案，但術前CT對病理分級的提示有助于預測腫瘤進展，協助制定治療方案。

圖1 女，51歲，G1級pNET。a) CT平掃示胰腺未見明顯占位性病變； b) 動脈期增強掃描示胰腺頭頸部一個類橢圓形明顯強化灶(箭)，邊界清； c) 靜脈期增強掃描示病灶強化稍減退，但仍呈相對高密度(箭)。圖2 女，45歲，G2級pNET。a) CT平掃示胰腺體尾部一個類圓形稍低密度灶(箭)，密度欠均勻，邊界清； b) 動脈期增強掃描示病灶邊緣呈環狀明顯強化(箭)，中央見強化較低的壞死區； c) 靜脈期增強掃描示病灶邊緣持續強化(箭)，中央低密度壞死區更清晰。 圖3 男，50歲，G3級pNET。a) CT平掃示胰腺尾部形態飽滿，見條片狀低密度灶(箭)，邊緣不規則； b) 動脈期增強掃描示病灶不均勻強化，整體呈相對低密度(箭)，中央見斑片狀更低密度區，邊緣見線樣明顯強化的包膜，包膜不完整，脾動脈受侵； c) 靜脈期增強掃描示病灶邊緣持續強化(箭)，較周圍正常胰腺實質呈相對稍高密度。

本研究發現G1/2級和G3級腫瘤的位置、鈣化、囊變壞死差異均無統計學意義，不能輔助診斷pNET的病理級別[6,7]。pNET多為實性，囊性僅占10%[8-11]，文獻報道囊性病灶的生物學侵襲性較低，純囊性病灶較少出現淋巴結轉移和肝轉移，預后相對較好[12-14]。本文中1例G1級腫瘤表現為純囊性，無周圍淋巴結腫大及肝轉移，與文獻報道相符。

部分學者認為pNET的大小和腫瘤有無內分泌功能有關，功能性腫瘤一般較小，而非功能性腫瘤一般較大[7，15]。Kim等[16]認為腫瘤的最大徑隨著病理級別的升高而升高，腫瘤的大小有助于病理級別的診斷。本研究結果發現，隨著病理級別的增高，腫瘤最大徑有增大的趨勢，但本組G1/2級和G3級腫瘤的最大徑差異并無統計學意義，推測可能與G3級腫瘤樣本量較小有關。

低級別腫瘤包膜多完整，而高級別腫瘤包膜多不完整。CT動態增強后腫瘤包膜多明顯強化，此征象為pNET較具特征性的影像學表現[15,17]。即使是高級別腫瘤，CT動態增強后病灶的強化仍低于強化后的正常胰腺實質而呈相對低密度，周邊可見明顯強化的包膜，此征象可與胰腺癌相鑒別。

高級別腫瘤更易合并胰膽管擴張、周圍淋巴結腫大及血管侵犯。本組21例G1級腫瘤均未發現上述征象，提示該征象可能對診斷pNET的病理級別具有重要價值。當腫瘤合并上述征象時，要注意和胰腺癌的鑒別，因為pNET可切除性高，對化療敏感，預后相對較好。高級別腫瘤的生物學侵襲性較高，易發生遠處轉移，肝臟是其最常見的轉移部位[18]。有研究[19]表明，DWI對檢測神經內分泌腫瘤的肝轉移較為敏感。本組G1級腫瘤均未見肝轉移，G2級腫瘤出現2例肝轉移，G3級腫瘤出現1例肝轉移，G1/2級和G3級腫瘤間肝轉移差異并無統計學意義，筆者認為不能排除與本組高級別腫瘤的樣本量較小有關。

圖4 動脈期相對強化指數和靜脈期相對強化指數鑒別不同級別pNET的ROC曲線。

低級別腫瘤微血管密度(microvascular density，MVD)高，而腫瘤的血流量與MVD呈正比[20]，因此低級別腫瘤CT增強后表現為明顯強化；高級別腫瘤因MVD較低，故動態增強后強化程度較低[21]。本研究中，G1/2級腫瘤的動脈期相對強化指數和靜脈期相對強化指數均高于G3級腫瘤，與文獻報道[6,22]的隨著pNET病理級別的升高，強化程度減低相一致。本研究發現：G1/2級腫瘤的動脈期相對強化指數>靜脈期相對強化指數，且二者均>1；G3級腫瘤的動脈期相對強化指數<1，靜脈期相對強化指數>1。結果表明： G1/2級腫瘤增強后于動脈期呈明顯強化，靜脈期強化減退，但強化程度仍高于周圍正常胰腺實質；G3級腫瘤增強后于動脈期呈相對低密度，靜脈期呈相對高密度。因此，腫瘤動脈期強化程度較低呈相對低密度提示G3級可能性大。胰腺癌CT增強后亦可表現為動脈期輕度強化，呈相對低密度，但如腫瘤靜脈期出現延遲強化則有助于pNET的診斷[23]。高級別腫瘤出現延遲強化與腫瘤內的纖維間質成分有關[24,25]。部分腫瘤內部并無纖維基質，卻出現異常擴張的囊樣間隙，導致血液淤積或血栓形成，亦可導致靜脈期持續強化[26，27]。本研究ROC曲線分析結果顯示：動脈期相對強化指數的曲線下面積高于靜脈期相對強化指數，表明前者更有利于pNET病理級別的診斷，與周延等[8]的研究結果相符。

本研究存在一定的局限性：①G3級腫瘤樣本量小，僅7例；②采用2種不同的CT掃描儀；③動態增強掃描僅采集30、70s兩期圖像，描述腫瘤強化特征不夠全面。

綜上所述，胰腺神經內分泌瘤(G1、G2級)和胰腺神經內分泌癌(G3級)的動態增強CT表現存在差異，如腫瘤包膜不完整、合并胰膽管擴張、周圍淋巴結腫大、血管侵犯、動脈期強化不明顯呈相對低密度且靜脈期延遲強化，則傾向于G3級的診斷，預后較差。

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