分子印跡聚合物固相萃取-超高效液相色譜-串聯質譜法檢測水產品中11種氨基糖苷類藥物殘留

黃原飛 婁曉祎 周 哲 汪 洋 孔 聰 黃冬梅 蔡友瓊 于慧娟*

1(中國水產科學研究院東海水產研究所 農業部水產品風險評估實驗室(上海) ， 上海 200090) 2(上海海洋大學 食品學院, 上海 201306) 3(賽默飛世爾科技(中國)有限公司, 上海 201206)

1 引 言

氨基糖苷類化合物(Aminoglycosides，AGs)是由氨基糖與氨基環醇通過氧橋連接而成的苷類堿性抗生素，廣泛用于防治各種動物性疾病; 也常作為飼料添加劑，用于促進動物生長發育[1,2]。研究表明，AGs存在一定程度的耳毒性、腎毒性和神經肌肉阻滯作用[3,4]。因此，世界各國均建立了AGs在動物源性食品中的相關限量標準。如歐盟[5]規定鏈霉素在豬肝臟、肌肉中的最高殘留限量(MRL)為500 μg/kg， 在乳品中的MRL為200 μg/kg; 我國農業部235號公告[6]規定牛、豬的肌肉中鏈霉素、雙氫鏈霉素和新霉素的MRL分別為600、600 和500 μg/kg。

AGs的測定方法主要有微生物法[7]、免疫分析法[8]、液相色譜法(LC)[9,10]和液相色譜-串聯質譜法(LC-MS/MS)[11～14]等。其中LC-MS/MS法由于抗背景干擾能力強、靈敏度高，應用最為廣泛。目前對AGs測定方法的研究主要集中在蜂蜜[11]、牛奶[12]、動物內臟和肌肉[13]等方面，針對水產品基質的研究較少，且存在同時測定的藥物種類少、靈敏度不高、通用性不強等不足。高玲等[15]建立了水產品中5種AGs的檢測方法，方法定量限為10 μg/kg。Kaufmann等[16]建立了豬肉、牛肉和魚肉中13種AGs的測定方法，但未對蝦、蟹基質進行相關研究。因此開發靈敏度高、適用于多種水產品基質的AGs測定方法具有十分重要的意義。

分子印跡聚合物(MIP)固相萃取技術是利用分子印跡聚合物和模板分子在空間結構的互補匹配對目標物質進行識別、富集的分離富集技術[17,18]。該技術對目標化合物選擇性高，特異性結合能力強，能夠很好地消除基質干擾，提高分析的準確度和靈敏度[18,20]。

本研究以巴龍霉素、壯觀霉素、妥布霉素、慶大霉素、卡那霉素、潮霉素B、安普霉素、鏈霉素、雙氫鏈霉素、丁胺卡那霉素和新霉素等11種AGs為研究對象，采用MIP固相萃取柱凈化，使用Obelisc R色譜柱，以甲酸-乙酸銨溶液和乙腈為流動相，實現了11種AGs的同時檢測。本方法靈敏度高且適用于魚、蝦、蟹等多種水產品基質，為水產品中AGs的殘留監管提供了技術支撐。

2 實驗部分

2.1 儀器與試劑

Ultimate 3000超高效液相色譜儀，配自動進樣器和柱溫箱(美國Thermo Fisher公司); TSQ Quantiva三重四極桿質譜儀，配有電噴霧離子源(美國Thermo Fisher公司); 16RXII 高速冷凍離心機(日本 HITACHI CF公司); Milli-Q超純水機(美國Millipore 公司); 固相萃取裝置(美國Supelco公司); PHS-3G pH計(上海儀電科學儀器公司)。Supel MIP Aminolycosides固相萃取柱(50 mg/3 mL，美國Supelco公司); Obelisc R色譜柱(100 mm×2.1 mm，5 μm，美國SIELC公司)。

慶大霉素(94.4%)、壯觀霉素(95.5%)、鏈霉素(99.0%)、卡那霉素(95.4%)、巴龍霉素(87.0%)、潮霉素B(79.3%)、安普霉素(81.5%)、妥布霉素(92.0%)、新霉素(90.0%)、丁胺卡那霉素(99.0%)、雙氫鏈霉素(99.0%)均購自德國Dr. Ehenstorfer公司。七氟丁酸(≥99.5%，美國Sigma公司); 乙腈、甲醇(色譜純，J.T.Baker公司); 甲酸(色譜純，FLUKA公司); 三氯乙酸(TCA)、乙二胺四乙酸二鈉(Na2EDTA)、磷酸二氫鉀、乙酸銨、氨水、三氯甲烷均為分析純; 實驗用水由超純水儀(美國Millipore 公司)制備。

2.2 溶液的配制

稱取11種AGs標準品各10 mg(精確至0.1 mg)，分別用水溶解并定容至10 mL，獲得1 g/L的單標儲備液。混合標準溶液以單標儲備液稀釋配制而成，各組分濃度為: 巴龍霉素、卡那霉素、雙氫鏈霉素為0.4 μg/mL，安普霉素、丁胺卡那、壯觀霉素、妥布霉素、潮霉素B、慶大霉素、鏈霉素為1 μg/mL，新霉素為4 μg/mL。4℃避光儲存。氨基糖苷類化合物容易與玻璃發生吸附，實驗過程中應盡量使用塑料容器[21]。

基質標準工作曲線的配制: 取6份((2.00±0.01) g)空白樣品于50 mL塑料離心管中，分別加入適量混合標準溶液，按2.3節操作，基質標準溶液濃度為: 巴龍霉素、卡那霉素、雙氫鏈霉素為1.0～100 μg/kg，安普霉素、丁胺卡那、壯觀霉素、妥布霉素、潮霉素B、慶大霉素、鏈霉素為2.5～250 μg/kg，新霉素為10.0～1000 μg/kg。

2.3 樣品前處理

2.3.1樣品制備在上海市農貿市場隨機購買草魚(Ctenopharyngodonidellus)、南美白對蝦(PenaeusvannameiBoone)、河蟹(Eriocheirsinensis)，取可食部分，按照GB/T 30891-2014[22]的要求制樣， -18℃保存，實驗前解凍稱樣。

2.3.2提取稱取樣品2.0 g(精確到0.01 g)于50 mL塑料離心管中，加入10 mL 10 mmol/L磷酸鹽提取液(含0.4 mmol/L EDTA和2% TCA)，渦旋混勻后超聲提取10 min，10000 r/min離心10 min，移取上清液至另一塑料離心管中，殘渣按上述方法重復提取一次，合并兩次上清液，用氨水調節至pH 7.0～7.5。取10 mL上清液，加入10 mL三氯甲烷，渦旋混勻后3000 r/min離心8 min，取上清液待凈化。

2.3.3凈化MIP固相萃取柱依次用1 mL甲醇、1 mL 50 mmol/L KH2PO4溶液活化，取5 mL待凈化液上樣后，依次用3 mL水、3 mL乙腈淋洗并抽干。加入3 mL 80%乙腈(含1%甲酸和5 mmol/L七氟丁酸)洗脫，收集洗脫液于45℃下氮氣吹干，殘渣用1 mL 75%乙腈(含1%甲酸和10 mmol/L乙酸銨)復溶，渦旋混勻后過0.22 μm有機濾膜，裝入帶有塑料內襯管的進樣瓶中，待測。

2.4 儀器分析條件

2.4.1液相色譜分析條件色譜柱: Obelisc R柱(100 mm×2.1 mm，5 μm); 流動相: A為1%甲酸(V/V， 含2 mmol/L乙酸銨)，B為1%甲酸-乙腈(V/V，含2 mmol/L乙酸銨); 梯度洗脫程序: 0～3 min，90% B; 3～6 min，90%～5% B; 6～17 min，5% B; 17～17.1 min，5%～90% B; 17.1～26 min，90% B。流速0.3 mL/min; 柱溫30℃，進樣量20 μL。

2.4.2質譜分析條件電噴霧離子源(ESI); 選擇反應監測(SRM); 正離子掃描; 噴霧電壓: 3500 V; 霧化溫度: 350℃; 離子傳輸管溫度: 325℃; 鞘氣: 40 arb; 輔氣: 5 arb。 11種AGs的質譜分析參數見表1。

表1 11種AGs質譜分析參數

Table 1 Mass spectrometry parameters for analysis of 11 kinds of aminoglycosides (AGs)

化合物Compound母離子Precursorion(m/z)子離子Productions(m/z)碰撞能量Collisionenergy(eV)透鏡電壓RFLens(V)巴龍霉素Paromomycin308．296壯觀霉素Spectinomycin351．182妥布霉素Tobramycin468．291慶大霉素Gentamycin478．330卡那霉素Kanamycin485．261潮霉素BHygromycinB528．261安普霉素Apramycin540．300鏈霉素Streptomycin582．270雙氫鏈霉素Dihydrostreptomycin584．300丁胺卡那霉素Amikacin586．330新霉素Neomycin615．330161．04?162．97333．11?207．11163．11?324．11322．18?157．11163．11?324．11352．04?177．11217．11?378．11263．04?246．04263．11?246．04425．15?264．04293．07?455．2212461946197522752363146314632163256716672285288526781778321593815930114371141884268423882188?：定量離子(Quantitativeion)。

3 結果與討論

3.1 液相色譜-質譜分析條件的研究

3.1.1色譜柱的選擇AGs藥物極性強，分子中含有多個氨基和羥基，在C18柱上保留很弱。在流動相中添加離子對試劑(如七氟丁酸、五氟丙酸等)，利用其與AGs結合形成疏水型離子對，可延長AGs在C18柱上的保留時間。但離子對試劑極易殘留在液相色譜-質譜儀內，造成離子源污染和信號抑制[23]。

為避免使用離子對試劑，本研究根據AGs的性質選擇了氨基柱(Luna-NH2和Thermo Amino)、親水柱(Waters Hilic)和混合型離子柱(Obelisc R)4種色譜柱，對11種AGs進行分離。實驗結果表明，Luna-NH2柱對壯觀霉素、鏈霉素、雙氫鏈霉素不保留; Thermo Amino柱對壯觀霉素不保留， 且鏈霉素、雙氫鏈霉素僅部分保留; 在Waters Hilic 柱上壯觀霉素不保留， 且新霉素峰形不好; Obelisc R 柱上各組分均能保留，峰形較好，且靈敏度高于其它色譜柱。因此，本研究選取Obelisc R 柱作為AGs檢測的色譜柱。

3.1.2流動相的優化分別采用甲酸含量為0.1%、0.5%、1.0%和1.5%的水溶液和乙腈為流動相，考察甲酸濃度對色譜峰形和靈敏度的影響。結果表明，甲酸濃度為1%時，除壯觀霉素外, 其余各組分響應值最高, 且色譜峰形最佳。在流動相中分別添加2、5、10和20 mmol/L乙酸銨增強壯觀霉素的保留性能。結果表明，2 mmol/L乙酸銨在增強壯觀霉素保留的同時，巴龍霉素、卡那霉素等組分靈敏度有所增高; 而隨著乙酸銨濃度升高，巴龍霉素、妥布霉素、安普霉素存在拖尾情況，且靈敏度下降。故最終采用1%甲酸(含2 mmol/L乙酸銨)-乙腈作為流動相。圖1為在最佳分析條件下11種AGs的標準溶液提取離子流圖。

3.2 樣品前處理方法的研究

圖1 11 種AGs標準溶液的提取離子流圖Fig.1 Extracted ion chromatograms of 11 AGs

3.2.1固相萃取柱的選擇本研究采用磷酸鹽緩沖液(含0.4 mmol/L EDTA和2% TCA)提取水產品中殘留的AGs[21,24,25]，提取后溶液中含有大量水溶性雜質，常用固相萃取方法對目標物進行富集凈化處理。本研究采用空白基質液過柱前加標的方法對4種固相萃取柱(Oasis PRiME HLB、WCX、C18和MIP)的吸附效率和凈化效果進行評價。實驗結果表明，MIP柱對11種AGs回收率在75%～95%之間且凈化效果好; 而Oasis Prime HLB、WCX、C18柱對壯觀霉素的回收率均低于50%，對潮霉素、新霉素回收率低于60%。因此選擇MIP柱對提取液進行凈化。

圖2 不同pH值條件下AGs的上樣流出率Fig.2 Outflow rate of AGs at different pH value

3.2.2上樣溶液pH值的優化AGs分子中含有多個羥基和氨基，在不同pH值條件下，AGs以不同的離子態形式存在于溶液中，進而影響目標物在MIP柱上的保留性能。本研究考察了MIP柱對不同pH值的上樣溶液的吸附性能，其中上樣溶液為100 μg/L AGs混合標準溶液。將上樣溶液pH值分別調整為6.5、7.0、7.5、8.0、8.5，過柱后收集其流出液，將流出液與同等濃度標準溶液對比，評價MIP柱對11種AGs的吸附效率(目標物流出率=流出液中目標物峰面積/同等濃度目標物標準溶液峰面積×100%)。結果表明，除壯觀霉素、安普霉素、卡那霉素和潮霉素B受pH值影響較大外，其它組分所受影響很小，可以忽略不計。不同pH值下壯觀霉素、安普霉素、卡那霉素和潮霉素B流出率見圖2。由圖2可見，pH從6.5升至7.0時，AGs的流出率逐漸降低; pH從7.5升至8.5時，流出率顯著增加; 而在中性條件下，流出率最低。這可能是由于在酸性或堿性條件下，AGs分子更易得質子或失質子，不利于其與MIP吸附劑形成相互作用力，從而使AGs在MIP柱上的保留能力變弱[26]。因此應將上樣溶液的pH值嚴格控制在7.0～7.5，以避免上樣損失。

3.3 基質效應的研究

由于樣品基質復雜，含有大量的內源性化合物，易與待測物一同進入色譜柱，干擾目標化合物的檢測，因此需要對基質效應進行評價[27]。基質效應計算公式[28,29]為: 基質效應=(1-基質匹配標準曲線的斜率/標準曲線的斜率)×100%。結果表明，樣品基質對壯觀霉素、鏈霉素、雙氫鏈霉素的抑制率>60%，對其余AGs的抑制率為5%～40%。由于基質效應明顯，本研究中采用空白基質液配制標準曲線所需溶液，或者采用標準添加法制備標準曲線所需溶液，以消除基質效應的影響，提高定量分析結果的準確性。

3.4 方法分析性能以及評價

3.4.1線性范圍及檢出限以南美白對蝦為基質，各AGs添加水平分別為0.5、1.0、2.0、2.5、5.0、10.0和20.0 μg/kg，經提取凈化后上機分析，以標準溶液質量濃度為橫坐標(x)，各化合物定量離子的色譜峰面積為縱坐標(y)，繪制標準曲線。以S/N≥3，回收率>50%，精密度<30%為評價依據，確定方法檢出限為1.0～10.0 μg/kg。以S/N≥10，回收率>70%，精密度<20%為評價依據，確定方法定量限為2.0～20.0 μg/kg。11種AGs的回歸方程、線性范圍、方法檢出限及定量限見表2。

表2 11種AGs回歸方程、線性范圍、方法檢出限及定量限

Table 2 Calibration equation, linear range, limit of detection (LOD) and limit of quantification (LOQ) of 11 kinds of AGs

化合物Compound回歸方程Calibrationequation線性范圍Linearrange(μg/kg)相關系數Correlationcoefficients(R2)方法檢出限LOD(μg/kg)方法定量限LOQ(μg/kg)巴龍霉素Paromomyciny=1078．09+6648．47x1．0～1000．99591．02．0壯觀霉素Spectinomyciny=1671．53+907．582x2．5～2500．99462．55．0妥布霉素Tobramyciny=561．998+1964．34x2．5～2500．99652．55．0慶大霉素Gentamyciny=-793．045+3111．64x2．5～2500．99842．55．0卡那霉素Kanamyciny=1016．76+3803．45x1．0～1000．99851．02．0潮霉素BHygromycinBy=854．262+750．419x2．5～2500．99622．55．0安普霉素Apramyciny=3550．41+1257．34x2．5～2500．99872．55．0鏈霉素Streptomyciny=4163．46+2256．6x2．5～2500．99962．55．0雙氫鏈霉素Dihydrostreptomyciny=3691．3+9127．29x1．0～1000．99941．02．0丁胺卡那霉素Amikaciny=926．327+1198．91x2．5～2500．99852．55．0新霉素Neomyciny=490．458+489．118x10．0～10000．997110．020．0

3.4.2方法準確度和精密度以陰性南美白對蝦、草魚和河蟹為檢測對象，通過標準添加實驗，考察方法的加標回收率和精密度。添加水平: 巴龍霉素、卡那霉素、雙氫鏈霉素分別為2.0、4.0和50.0 μg/kg; 安普霉素、丁胺卡那、壯觀霉素、妥布霉素、潮霉素B、慶大霉素、鏈霉素分別為5.0、10.0和125.0 μg/kg; 新霉素分別為20.0、40.0和500.0 μg/kg，每個加標濃度做6個平行實驗， 11種AGs的平均加標回收率和精密度見表3。由表3可知，在不同的樣品中11種化合物加標回收率在78.4%～109.6%之間，RSD(n=6)在2.3%～14.9%之間，方法準確度和精密度滿足微量分析的要求。

3.5 實際樣品分析

隨機在上海農貿市場選取草魚樣品7個、南美白對蝦樣品7個、河蟹樣品6個，采用本方法對樣品中11種AGs進行檢測，20個樣品中均未檢出AGs。

4 結 論

建立了水產品中11種氨基糖苷類藥物殘留的液相色譜-串聯質譜檢測方法。采用磷酸鹽緩沖溶液作為提取劑，MIP固相萃取柱富集凈化，Obelisc R柱進行分離，不使用離子對試劑的條件下實現了11種氨基糖苷化合物的同時檢測。本方法具有靈敏度高、通用性強等優點。

表3 空白南美白對蝦、草魚和河蟹樣品中11種AGs的加標回收率及相對標準偏差(n=6)

Table 3 Recoveries and relative standard deviations (RSD) of 11 AGs in shrimp, grass carp and carb blank samples (n=6)

化合物Compound加標量Spiked(μg/kg)南美白對蝦Whiteshrimp回收率Recovery(%)相對標準偏差RSD(%)草魚Grasscarp回收率Recovery(%)相對標準偏差RSD(%)河蟹Carb回收率Recovery(%)相對標準偏差RSD(%)巴龍霉素Paromomycin壯觀霉素Spectinomycin妥布霉素Tobramycin慶大霉素Gentamycin卡那霉素Kanamycin潮霉素BHygromycinB安普霉素Apramycin鏈霉素Streptomycin雙氫鏈霉素Dihydrostreptomycin丁胺卡那霉素Amikacin新霉素Neomycin2．088．210．691．412．7100．210．54．083．05．686．58．593．512．250．094．99．287．98．796．67．35．0102．88．692．313．893．511．610．093．87．689．66．699．36．8125．089．74．195．55．499．75．05．093．212．594．914．789．514．310．093．15．289．712．298．08．8125．089．59．384．49．799．27．85．078．412．783．910．686．514．110．090．014．587．212．787．014．9125．081．413．798．39．192．37．92．093．511．892．86．193．77．34．0100．811．0102．16．3101．86．650．095．012．297．33．1106．33．25．0109．611．695．514．795．79．510．093．912．0102．111．698．86．9125．090．011．098．48．094．54．75．0100．611．8105．68．993．96．710．0105．69．298．98．8100．67．5125．078．94．297．23．6100．57．15．095．910．288．414．694．710．510．092．85．5103．39．295．711．0125．093．32．7108．96．6102．57．22．090．06．294．07．798．99．24．094．411．890．810．095．98．750．096．82．390．94．2106．27．95．0108．711．396．08．8103．37．210．099．711．1102．16．3105．24．9125．092．67．489．14．697．23．120．0107．413．688．312．7100．113．840．0108．19．992．614．0104．910．9500．0102．76．789．313．496．68．1

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