依托泊苷與拓撲替康對小細胞肺癌患者的遠期預后及LincRNA水平的影響*

王 剛，呂金燕，王若雨，趙 婧，劉 瑩，唐榮彬

(大連大學附屬中山醫院腫瘤一科，遼寧大連 116001)

隨著全球疾病譜的變化，腫瘤早已成為導致人類死亡的重要原因之一，而肺癌是最常見的惡性腫瘤之一[1]。其中，小細胞肺癌(SCLC)患者約占所有肺癌患者的15%～20%，惡性程度較高，患者診斷時往往已發生了廣泛轉移，從而失去了手術機會[2]。因此，以化療為主的綜合治療是治療SCLC患者的主要手段，其中以鉑類為主的二藥化療方案是治療SCLC的主要方案[3]，目前主要有依托泊苷聯合順鉑方案(EP方案)與拓撲替康聯合順鉑方案(TP方案)，但這兩種方案對患者療效及預后的影響仍然存在爭議[4]。近年來研究發現，長鏈非編碼RNA(LincRNA)與腫瘤間存在密切聯系[5]。本研究采用單中心隨機對照雙盲研究的方法，比較了EP方案與TP方案對于SCLC患者療效及預后的影響，并研究了患者血清LincRNA MEG3水平與患者生存期的關系，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇本院2012年4月至2015年4月收治的62例SCLC患者作為研究對象，所有患者均符合以下納入標準：(1)符合《2014年第一版NCCN小細胞肺癌治療指南解讀》[6]中SCLC的診斷標準，經細胞學或組織學證實為SCLC；(2)患者為初次治療，未接受過其他治療；(3)美國退伍軍人肺癌協會(VALG)分期為廣泛期；(4)患者年齡≥18歲；(5)預計生存期≥3個月；(6)未合并其他嚴重的器官功能不全；(7)患者能夠配合研究及隨訪，并愿意簽訂知情同意書。排除標準：(1)曾接受或正在接收其他抗癌治療；(2)無可測量病灶或不能評估病灶；(3)中樞神經系統轉移；(4)合并嚴重心血管系統疾病或重要臟器功能不全；(5)其他不適宜參與研究的情況。采用隨機數字表法將患者隨機分為EP組與TP組。EP組患者31例，其中男20例，女11例；年齡24～75歲，平均(56.4±15.4)歲。TP組患者31例，其中男20例，女11例；年齡24～75歲，平均(56.4±15.4)歲。兩組患者在性別、年齡、合并癥等方面差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 EP組患者給予EP方案：順鉑20 mg/m2，依托泊苷60 mg/m2，靜脈滴注，治療第1～3天，21 d為1個療程，連續4個療程。TP組患者給予TP方案：順鉑20 mg/m2，拓撲替康1.25 mg/m2，靜脈滴注，治療第1～8天，21 d為1個療程，連續4個療程。兩組患者及醫務人員在治療過程中均不了解患者的治療方案，治療期間給予5-羥色胺阻滯劑鎮吐，給予重組人細胞集落因子刺激白細胞增生，給予鹽酸洛哌丁胺止瀉等對癥治療[7]。

1.3評價指標 根據RECIST1.0實體瘤療效標準分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)以及進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR例數+PR例數)/總例數×100%。治療期間觀察兩組患者貧血、血小板減少、惡心嘔吐、肝功能異常等并發癥發生情況。本研究采用門診隨訪或電話隨訪的方法，觀察患者的遠期療效，生存期包括無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)，PFS為自治療開始到患者病情進展或死亡的時間。OS為自治療開始到患者死亡或末次隨訪的時間[8]。

1.4LincRNA MEG3水平檢測 于治療前、治療后1個月、治療后3個月抽取患者靜脈血，采用qRT-PCR方法檢測患者血清LincRNA MEG3水平。MEG3引物設計如下，F：5′-ATC ATC CGT CCA CCT CCT TGT CTT C-3′；R：5′-GTA TGA GCA TAG CAA AGG TCA GGG C-3′。

2 結 果

2.1兩組患者近期臨床療效的比較 EP組的ORR為71.0%，與TP組患者的ORR(64.5%)比較，差異無統計學意義(P=0.339)。見表1。

表1 EP組與TP組患者近期療效的比較[n(%)]

2.2兩組患者遠期療效的比較 EP組PFS及OS分別為(5.3±2.2)個月、(8.8±3.5)個月，TP組PFS及OS分別為(5.6±2.3)個月、(9.0±3.7)個月，兩組患者比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.3兩組患者治療前后血清LincRNA MEG3水平 兩組患者治療后LincRNA MEG3水平顯著低于治療前，差異有統計學意義(P<0.05)，而兩組間LincRNA MEG3水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。Pearson相關分析提示治療前血清LincRNA MEG3水平與患者PFS呈負相關(r=-0.356，P<0.05)。見表2。

表2 EP組與TP組治療前后血清LincRNAMEG3水平

2.4兩組患者治療期間不良反應發生情況的比較 兩組患者的粒細胞減少、腹瀉、消化道反應、貧血、血小板減少等并發癥發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 EP組與TP組治療期間不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討 論

SCLC是一種特殊類型的肺部惡性腫瘤，其具有高度侵襲性、增殖指數高、倍增時間短和易擴散轉移等特點，其惡性程度較高，自然病程僅2～4個月[9]。自20世紀90年代后，以鉑類為主的化療方案成為了廣泛期SCLC患者一線治療方案，但其療效非常有限[10]。臨床對于化療方案的改善研究并未取得明顯進展，通過聯合用藥、維持治療、密集化療等方法，并改善了SCLC患者的生存情況。近年來，有研究發現，與傳統治療方案相比，伊替利康聯合鉑類治療廣泛期SCLC能夠明顯提高ORR[11]。拓撲替康與伊替利康是半合成的喜樹堿衍生物，作用機制為抑制拓撲異構酶Ⅰ[12]。目前，拓撲替康與伊替利康已成為治療SCLC的二線治療方案[7]。依托泊苷為周期特異性藥物，作用于細胞周期的S期與G2早期，同樣作用于拓撲異構酶Ⅰ，同樣為治療SCLC的二線治療方案[13]。彭慧等[14]回顧性分析了90例廣泛期SCLC患者治療的臨床療效，結果表明伊替利康與依托泊苷聯合鉑類治療SCLC無明顯差異。但目前對于拓撲替康與依托泊苷的對比研究仍缺乏相關證據。本研究采用單中心隨機對照雙盲試驗，比較TP方案與EP方案治療SCLC的近期和遠期臨床療效。結果表明兩組患者在短期和長期療效方面差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者的不良反應發生率比較，差異也無統計學意義(P>0.05)。近年來，LincRNA逐漸成為了腫瘤領域研究的熱點所在[15]。MEG3基因為第一個發現的有抑制腫瘤功能的LincRNA[16]。大量研究表明，與正常組織相比，LincRNA MEG3在多種臟器腫瘤組織中表達顯著降低，孟菲菲等[17]通過研究胃癌組織LincRNA與預后關系，結果表明兩者間存在顯著的負相關關系。本研究對患者血清LincRNA MEG3與患者生存期進行了相關性分析，結果表明患者生存期越長，血清LincRNA MEG3越低，與其他研究一致。綜上所述，EP方案與TP方案對于SCLC患者療效相當，對預后無明顯影響，不良反應無明顯差異，而治療前血清LincRNA MEG3水平與患者預后存在明顯相關性，可以作為判斷預后的有效指標。

[1]韓忠誠，馬麗麗，柳江，等．伊立替康與拓撲替康單藥治療老年小細胞肺癌的臨床研究[J]．中國臨床藥理學雜志，2014，30(4)：360-362．

[2]尹良偉，馬海英，王穎，等．順鉑聯合依托泊苷或伊立替康及拓撲替康一線治療小細胞肺癌的比較研究[J]．中華腫瘤防治雜志，2013，20(10)：782-785．

[3]張中冕，劉萍，田薇薇，等．EP方案聯合放療序慣拓撲替康治療小細胞肺癌53例[J]．醫學爭鳴，2005，26(13)：1229.

[4]丁新民，馮華松，伏婷婷，等．紫杉醇順鉑方案聯合同步放療治療順鉑依托泊苷化療不敏感局限期小細胞肺癌的臨床療效[J]．中國老年學雜志，2016，36(2)：344-346．

[5]DIAZ-BEYA M,BRUNET S,NOMDEDEU J,et al.The lincRNA HOTAIRM1,located in the HOXA genomic region,is expressed in acute myeloid leukemia,impacts prognosis in patients in the intermediate-risk cytogenetic category,and is associated with a distinctive microRNA signature[J].Oncotarget,2015,6(31):31613-31627.

[6]曹子昂．2014第一版NCCN小細胞肺癌治療指南解讀[J/CD]．中國醫學前沿雜志(電子版)，2013，5(12)：79-81．

[7]邢鐠元，李峻嶺．拓撲替康每周方案二線化療對敏感型復發小細胞肺癌的療效及安全性分析[J]．中國全科醫學，2015，18(18)：2127-2130．

[8]劉萍．依托泊苷膠囊聯合沙利度胺維持治療廣泛期小細胞肺癌效果觀察[J]．鄭州大學學報(醫學版)，2013，48(3)：401-403．

[9]張治平，李振輝，張大福，等．肺部鱗癌，腺癌和小細胞性肺癌128層螺旋CT低劑量灌注的差異性研究[J/CD]．轉化醫學電子雜志，2016，3(4)：6-9．

[10]賈友超，臧愛民，宋會穎，等．回生口服液聯合順鉑方案化療對肺癌患者免疫功能影響分析[J/CD]．中國醫學前沿雜志(電子版)，2014，6(11)：54-56．

[11]王慧娟，閆相濤，路平，等．伊立替康聯合順鉑與依托泊苷聯合順鉑方案一線治療廣泛期小細胞肺癌的多中心臨床研究結果[J]．中國癌癥雜志，2011，21(10)：783-788．

[12]趙明利，畢清，任宏軒，等．伊立替康與拓撲替康二線治療43例小細胞肺癌的臨床觀察[J]．中國癌癥雜志，2011，21(2)：156-158．

[13]丁寧，孫國平．依托泊苷軟膠囊單藥二線治療老年廣泛期小細胞肺癌的臨床療效及安全性[J]．中國老年學雜志，2016，36(4)：868-869．

[14]彭慧，莊亮，魏瑤，等．依托泊苷、伊立替康分別聯合順鉑方案不同序貫順序治療廣泛期小細胞肺癌的回顧性分析[J]．中國醫院藥學雜志，2013，33(21)：1791-1795．

[15]WU H,ZHENG J,DENG J,et al.LincRNA-uc002yug.2 involves in alternative splicing of RUNX1 and serves as a predictor for esophageal cancer and prognosis[J].Oncogene,2015,34(36):4723-4734.

[16]LEE S M,JAMES L E,QIAN W,et al.Comparison of gemcitabine and carboplatin versus cisplatin and etoposide for patients with poor-prognosis small cell lung cancer[J].Thorax,2009,64(1):75-80.

[17]孟菲菲，司君利，劉璐，等．長鏈非編碼RNAMEG3在胃癌中的表達及其與預后的關系[J]．中國腫瘤臨床，2016，43(15)：659-662．