凝血及炎性因子檢測在類風濕關節炎并發冠心病患者中的臨床意義

楊宇溪，潘寶龍，馮 磊，潘 麗，吳英松

(1.南方醫科大學檢驗與生物技術學院抗體工程研究所，廣州 510515；2.昆明醫科大學第六附屬醫院檢驗科，云南玉溪 653100)

類風濕關節炎(RA)是一種常見的自身免疫性疾病，易導致患者關節受損、功能障礙甚至殘疾，使患者逐漸喪失活動能力和勞動能力。RA引發的各種并發癥，嚴重影響了患者的身心健康和生存質量[1]。近幾年的研究發現[2-3]，相比健康人群，心血管疾病，尤其是冠心病(CHD)在RA患者中的發生率明顯升高，提示CHD可能是RA的嚴重并發癥之一。有研究顯示，凝血系統及抗凝系統失衡在RA的發病過程中所起到的作用已經受到越來越多的重視。本文對RA并發CHD患者、單獨RA患者及單獨CHD患者中凝血指標及其他RA相關炎性指標進行比較分析，著重探討RA并發CHD患者可能存在的凝血-纖溶系統異常和炎性反應狀態，為疾病的早期診斷、預防和治療提供可靠的實驗室依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2015年1月至2016年12月昆明醫科大學第六附屬醫院住院患者為研究對象，按照疾病種類，將其分為3個組，(1)RA并發CHD組120例，其中男55例，女65例；年齡52～79歲，平均(68.3±9.8)歲。(2)單純RA組120例，其中男55例，女65例；年齡40～75歲，平均(50.0±12.6)歲。(3)單純CHD組120例，其中男55例，女65例；年齡40～79歲，平均(63.9±10.21)歲。選取同期在本院進行體檢的健康人群作為對照組，共120例，其中男55例，女65例；年齡48～77歲，平均(57.8±6.8)歲。RA的診斷采用2010年美國風濕協會RA的診斷標準[4]，CHD的診斷采用1979年國際心臟病學會和協會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專業組的報告標準[5]。4組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1標本采集 所有患者和對照組均于清晨空腹采血，采用109 mmol/L枸櫞酸鈉抗凝全血，血樣與抗凝劑的比例為9∶1。輕輕顛倒混勻，3 000 r/min離心5 min；分離血漿2 h內檢測。另抽取靜脈血檢測抗環瓜氨酸抗體(ACCP)、類風濕因子(RF)、白細胞介素-6(IL-6)。所有檢測均嚴格按照項目標準操作程序進行，設置內外部質控，保證結果準確在控。

1.2.2RA特異性指標檢測 ACCP、IL-6采用羅氏e501電化學發光分析儀及相應配套試劑檢測，RF采用羅氏Cobas 8000全自動生化免疫分析儀檢測。

1.2.3凝血指標檢測 使用STA-R Evolution全自動血凝儀及配套試劑盒完成實驗。采用凝固法檢測血漿凝血酶原時間(PT)，活化部分凝血活酶時間(APTT)，血漿纖維蛋白原(FIB)水平和凝血酶時間(TT)；免疫比濁法測定血漿D-二聚體(D-D)和纖維蛋白(原)降解產物(FDP)；發色底物法測定血漿抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)活性。

2 結 果

2.14組間RF、ACCP和IL-6水平的比較 RA并發CHD組的所有指標與其他3組比較，差異均有統計學意義(P<0.012 5，4組研究對象兩兩比較，檢驗水準α=0.05/4=0.012 5)；單純RA組的RF、ACCP和IL-6與其他3組比較，差異均有統計學意義(P<0.012 5)；單純CHD組RF、ACCP與單純RA組和RA并發CHD組比較，差異有統計學意義(P<0.012 5)，而與對照組比較，差異無統計學意義(P>0.012 5)。見表1。

2.24組間各凝血指標分析 單純RA組和RA并發CHD組的D-D、FIB、FDP與其他3組比較差異均有統計學意義(P<0.012 5)；單純CHD組的D-D、FDP與單純RA組和RA并發CHD組比較，差異有統計學意義(P<0.012 5)，而與對照組比較差異無統計學意義(P>0.012 5)。見表2。

表1 4組研究對象RF、ACCP和IL-6水平的比較

注：與RA并發CHD組比較，#P<0.012 5；與單純RA組比較，※P<0.012 5；與單純CHD組比較，☆P<0.012 5

表2 4組研究對象凝血指標的比較

注：與RA并發CHD組比較，#P<0.012 5；與單純RA組比較，※P<0.012 5；與單純CHD組比較，☆P<0.012 5

3 討 論

我國RA患者人數逐年上升，近幾年，有關RA患者凝血系統及抗凝系統的失衡已經引起越來越多的關注。有研究表明，RA與動脈粥樣硬化有關，RA疾病活動可能會增加冠狀動脈疾病的風險，RA患者疾病本身及全身炎性反應與高心血管疾病風險具有相關性[6-7]。RA患者心血管風險中起關鍵作用的是全身性炎癥反應，其與冠狀動脈斑塊的形成、易損性以及嚴重程度有關[8]。為了探討RA患者體內的炎性指標及凝血與纖溶系統的異常，本研究設置RA并發CHD組、單純RA組、單純CHD組和健康對照組，檢測了各組的RA特異性指標與凝血指標，進一步認識這些指標在RA患者病情發展中的臨床意義。

RF是1987年美國風濕病協會(ACR)修訂的RA診斷標準中規定的常用實驗室指標，RF常隨病情發展而逐漸升高，但與病情及預后不完全一致；近年來，ACCP和IL-6被應用于RA的臨床診斷。有研究顯示，ACCP診斷RA靈敏度和特異度較好，靈敏度達70.28%，特異度達91.34%[9]。本研究表明，ACCP水平在RA并發CHD組中，明顯高于單純CHD組和對照組，而低于單純RA組(P<0.012 5)。IL-6具有多種生物活性，在炎癥、免疫調節、造血和骨代謝中都扮演重要的角色，是產生C反應蛋白和FIB必不可少的介質，疾病的活動性與其水平緊密相關[10]。有文獻報道，動脈粥樣斑塊中可檢出IL-6，抑制IL-6信號能逆轉已存在的斑塊并阻止斑塊的形成[11-12]。本研究RA并發CHD組中，RF和IL-6水平均明顯高于其他3組研究對象，與報道[12]相符，說明3項指標均可用于RA并發CHD的實驗室診斷，并且以IL-6的效能最高。

RA的基本病理改變是滑膜炎，急性期關節滑膜造成的局部炎性反應，促進凝血酶原、FIB等血漿成分滲入到關節腔內，而這些關節局部的炎性反應導致機體凝血及纖溶系統的亢進，也促進了滑膜下小血管纖維蛋白原的聚集，繼而導致凝血纖溶系統的激活，這一過程的持續進行必然伴隨纖維蛋白(原)降解產物D-D和FDP水平的升高。同時，炎癥發生時的肝臟應激合成大量FIB進入血液中，使血中的FIB增加。D-D是交聯纖維蛋白經纖溶酶降解后產生的特征性物質，是凝血因子活化和纖溶啟動的敏感首選分子標志物。纖溶亢進時會產生纖溶酶，FDP是其作用下纖維蛋白(原)降解的產物，是纖溶亢進的標志性分子。有研究顯示，活動性RA患者D-D水平升高表明患者體內有微血栓形成，同時，D-D與FDP水平均升高表明患者繼發性纖溶亢進，并提示免疫復合物沉積、纖溶系統亢進，微循環障礙的多重作用，可能是RA患者血管炎形成的原因[13]。本研究檢測了4組研究對象血中凝血指標的水平，結果顯示RA患者血漿中D-D水平、FDP和FIB水平明顯高于對照組，提示凝血-纖溶系統異常可能是RA的特異性表現之一。

綜上所述，通過對RA患者的特異性指標RF、ACCP、IL-6的檢測，可以為RA并發CHD患者病情進行診斷，可動態監測患者纖溶水平，及時、早期干預，改善微循環障礙，為疾病的早期診斷、預防和治療提供可靠的實驗室依據。

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