生長分化因子11在心血管疾病領域研究進展

張永慧 魏勇 宋紅霞 苗加偉 劉丹

【摘 要】生長分化因子11（Growth differentiation factor 11，GDF11）屬于轉化生長因子超家族成員之一，可參與組織形成和胚胎發(fā)育。2013年Loffredo課題組證明GDF11具有“返老還童”的作用，而Egerman等課題組質疑了上述研究。GDF11對衰老及GDF11在心血管系統(tǒng)疾病的影響仍然有爭議，因此，本文對GDF11在心血管領域的研究進展做一綜述。

【關鍵詞】生長分化因子11；心血管疾病

中圖分類號： R54 文獻標識碼： A 文章編號： 2095-2457（2018）01-0033-002

【Abstract】Growth differentiation factor 11，GDF11，a member of TGF-β superfamily，was reported to involve in embryogenesis and histogenesis.In 2013，Loffredo et al.found GDF11 acted as a rejuvenative factor in old mice. However，recent works questioned the rejuvenative effects of GDF11.Therefore，GDF11 has a controversial role in cardiovascular diseases.Here，we review the effects of GDF11 in cardiovascular diseases.

【Key words】GDF11；Cardiovascular diseases

0 前言

生長分化因子11（Growth differentiation factor 11，GDF11），屬于轉化生長因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）超家族成員。自從1999年發(fā)現(xiàn)GDF11，已有研究顯示GDF11可參與機體生理過程（組織形成、胚胎發(fā)育等）和病理過程（貧血和癌癥等）[1]。2013年，哈佛干細胞研究院的研究人員發(fā)現(xiàn)GDF11可逆轉衰老相關的心血管重構、肌肉老化和神經衰老等，這些研究使GDF11成為心血管領域的“明星分子”，然而隨后其他實驗室的研究結果似乎得到相反的結論[2-3]。因此，探究GDF11在心血管領域的研究成果具有重要的研究價值，本文著重對GDF11在心血管疾病的作用進行綜述研究。

1 GDF11的發(fā)現(xiàn)及形成

GDF8（MSTN）為GDF11高度同源的生長分化因子，1999年，通過使用MSTN基因探針，首次克隆出人和小鼠GDF11基因[4]。通過與基因組序列比對，GDF11基因被定位于人類染色體12q13.2。與其他TGF-β 超家族成員類似，成熟的GDF11需經過枯草桿菌蛋白酶樣前蛋白轉化酶（SPCs）水解GDF11前體的功能前區(qū)域序列。首先，GDF11前體被枯草桿菌蛋白酶5（PCSK5）水解，去除前體的前區(qū)域序列，而形成非共價的潛態(tài)復合物。然后，該復合物被發(fā)育相關的BMP1/Tolloid家族的金屬蛋白酶在特異位點剪切后激活形成成熟的GDF11[1]。

2 GDF11誘導的信號通路

成熟的GDF11首先與Ⅱ型受體ActRⅡ（包括ActRⅡA和ActRⅡB）結合，進而募集Ⅰ型受體ActRⅠ（ALK4，ALK5，ALK7）。與相應受體結合后可以激活下游通路，下游通路主要分為兩類：即smad和非smad信號通路。對于GDF11，大部分研究顯示GDF11可在不同組織或細胞內通過激活smad2/3信號通路，繼而與Smad4蛋白形成異聚復合物，轉移至細胞核內調節(jié)基因表達，R-smad/smad4復合物可以直接與DNA上的smad結合元件（smad-binding elements，SBE）結合或與DNA結合的轉錄因子（例如PEBP2和組蛋白修飾因子）相互作用而激活相應的反應體系，參與細胞功能。除了smad信號通路，TGF-β可通過細胞內多條non-smad信號通路調節(jié)細胞功能。這些non-smad信號通路包括 MAP激酶信號通路（p38，ERK和JNK信號通路），Rho樣GTPase信號通路和PI3K/AKT信號通路。這些信號通路參與細胞的生長和分化、調節(jié)細胞周期和細胞凋亡等過程。對于GDF11而言，non-smad信號通路研究較少，但有文獻報道，GDF11可以通過激活p38 MAPK信號通路調節(jié)細胞核形態(tài)和功能，發(fā)揮拮抗小鼠衰老的作用[1]。

3 GDF11與心血管疾病

2013年，哈佛大學干細胞研究院的Loffredo等人發(fā)現(xiàn)老年小鼠血液中GDF11水平顯著下降，恢復GDF11水平可以逆轉衰老相關的心肌肥厚，自此之后，GDF11成為“返老還童”的明星分子[2]。科研人員開始越來越多的關注GDF11在衰老及心血管疾病方向的作用。GDF11可以改善年老小鼠腦血管功能，增強神經生成作用和嗅覺功能；GDF11可以改善衰老引起的肌肉功能下降；GDF11還可以部分恢復衰老干細胞的功能[5]。然而，近期發(fā)表的一系列研究質疑了GDF11的作用，這些研究認為年老小鼠或心肌肥厚動物模型血液中GDF11水平并無下降，可能上升或者認為血液中GDF11水平過低，無法檢測；給予GDF11，GDF11可以顯著抑制小鼠肌肉再生并降低衛(wèi)星細胞擴張；恢復年老小鼠GDF11水平對心臟結構和功能無顯著影響[3-6]。Schafer等人研究發(fā)現(xiàn)增加循環(huán)血液中GDF11水平可增加患者糖尿病風險，術后并發(fā)癥和再住院的風險[7]。其他研究則顯示GDF11降低缺血性心臟病患者的心血管事件和死亡率[8]。GDF11對血管內皮細胞的作用也存在一定的爭議，Katsimpardi等人發(fā)現(xiàn)在5%含血清培養(yǎng)基條件下用GDF11處理原代腦毛細血管內皮細胞6天后，GDF11可增加細胞增殖[5]，而Finkenzeller等人證明在含10%血清培養(yǎng)基條件下GDF11對細胞粘附、細胞增殖和細胞凋亡無顯著影響，而在無血清培養(yǎng)基條件下增加細胞遷移[9]。Zhang等人的研究也證明在10%血清條件下GDF11對人臍靜脈內皮細胞活力、細胞遷移和細胞增殖無顯著影響[10]。

4 結語

GDF11在衰老、心血管疾病及內皮細胞功能領域的研究仍處于爭議階段，矛盾的實驗結果可能是由于研究對象來源、性別、GDF11活性區(qū)域、GDF11檢測方式、GDF11處理時間及濃度，遺傳背景等存在區(qū)別，因此，對于GDF11在心血管研究領域的影響需要進行更多的研究去證實。

【參考文獻】

[1]Zhang Y，Wei Y，Liu D，et al.Role of growth differentiation factor 11 in development， physiology and disease[J].Oncotarget，2017，8：81604-81616.

[2]Loffredo FS，Steinhauser mL，Jay SM，et al.Growth differentiation factor 11 is a circulating factor that reverses age-related cardiac hypertrophy[J].Cell，2013，153：828-839.

[3]Egerman MA，Cadena SM，Gilbert JA，et al.Gdf11 increases with age and inhibits skeletal muscle regeneration[J].Cell Metab，2015，22：164-174.

[4]McPherron AC，Lawler AM，Lee SJ.Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member[J].Nature，1997，387：83-90.

[5]Katsimpardi L，Litterman NK，Schein PA，et al.VascuLar and neurogenic rejuvenation of the aging mouse brain by young systemic factors[J].Science，2014，344：630-634.

[6]Smith SC，Zhang X，Gross P，et al.Gdf11 does not rescue aging-related pathological hypertrophy[J].Circ Res.2015，117：926-932.

[7]Schafer MJ，Atkinson EJ，Vanderboom PM，et al.Quantifcation of GDF11 and Myostatin in Human Aging and Cardiovascular Disease[J].Cell Metab，2016，23：1207-1215.

[8]Olson KA，Beatty AL，Heidecker B，et al.Association of growth differentiation factor 11/8， putative anti-ageing factor， with cardiovascular outcomes and overall mortality in humans： analysis of the Heart and Soul and HUNT3 cohorts[J].Eur Heart J，2015，36：3426-3434.

[9]Finkenzeller G，Stark GB，Strassburg S.Growth differentiation factor 11 supports migration and sprouting of endothelial progenitor cells[J].J Surg Res，2015，198：50-56.

[10]Zhang YH，Cheng F，Du XT，et al.GDF11/BMP11 activates both smad1/5/8 and smad2/3 signals but shows no signifcant effect on proliferation and migration of human umbilical vein endothelial cells[J].Oncotarget，2016，7：12063-12074.