清熱化濁降酸方對急性痛風性關節炎患者血清 IL-1β、IL-6、IL-8水平的影響

王詩源，劉巍，李大可，王占奎

(1山東中醫藥大學，濟南250355；2山東中醫藥大學第一附屬醫院；3山東省千佛山醫院)

急性痛風性關節炎(AGA) 是危害人類健康的嚴重代謝性疾病[1]，青中年男性多發[2，3]，以發病急驟、劇烈疼痛、自然緩解及反復發作為主要特點。該病發病機制復雜，多認為是因尿酸二氫鈉(MSU)晶體沉積于關節內，誘發產生大量促炎細胞因子如白細胞介素6(IL-6)、IL-1β 和 IL-8 等所致[4，5]。臨床及文獻用中醫藥治療 AGA的研究較多，但關于中藥復方治療對患者血清IL-1β、IL-6及IL-8水平影響的研究較少。2013年6～12月，我們觀察了清熱化濁降酸方對AGA患者臨床療效以及血清IL-6、IL-8、IL-1β水平的影響，旨在探索清熱化濁降酸方治療AGA 的作用機制，為清泄濁毒法治療AGA的臨床應用提供一定理論基礎。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①西醫診斷符合美國風濕病協會1977 年所制定急性痛風性關節炎診斷標準[6]；②中醫證候診斷符合國家中醫藥管理局 《中醫病證診斷療效標準》中痛風濕熱蘊結證的診斷標準[7]；③年齡40～75 歲；④非首次發作，就診時已超過24 h。排除標準：①有活動性胃腸道潰瘍等消化道疾病患者；②有心腦、肝腎及血液系統嚴重疾病患者；③腫瘤患者及精神病患者；④患者皮膚有破損及感染者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥對實驗藥物成分過敏者；⑦關節重度畸形、僵硬、喪失勞動力者。選擇山東中醫藥大學附屬醫院及山東省千佛山醫院就診的門診及住院AGA患者共70 例，其中男57例、女13例，年齡(53.6±2.5)歲，當次急性發作病程 (5.84 ±1.96) d。采用隨機對照法將患者分為對照組和觀察組各35例，兩組臨床資料具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 治療期間，兩組均給予相同的飲食健康指導。對照組口服雙氯芬酸鈉緩釋腸溶片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H11021640)75 mg，2次/d；碳酸氫鈉片(天津力生制藥有限公司，國藥準字H12020220)1 g，3次/d。觀察組口服清熱化濁降酸方(藥物組成：金銀花20 g，蒲公英20 g，土茯苓15 g，萆薢15 g，薏苡仁20 g，車前子15 g，熟大黃12 g，生甘草12 g，川牛膝15 g)，在此基礎上隨癥加減，每日 1 劑，分兩次口服。 1周為1個療程。

1.3 臨床療效判斷方法 治療1周后，參照《中醫病證診斷療效標準》及《中藥新藥臨床研究指導原則》判定臨床療效。臨床痊愈：患處紅腫熱痛完全消失，關節功能恢復正常，血尿酸正常；顯效：患處紅腫熱痛消失，關節功能基本恢復，血尿酸基本正常；有效：患處紅腫熱痛基本消失，關節功能有所降低，血尿酸有所改善；無效：患處紅腫熱痛無明顯改善，關節功能無明顯改善，血尿酸無明顯降低?？傆行?(臨床痊愈+顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.4 血清IL-1β、IL-6、IL-8檢測方法 分別于治療前及治療1周后取患者空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清IL-1β、IL-6、IL-8,按試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療第7天，觀察組臨床痊愈9例、顯效15例、無效5例、總有效率85.7%，對照組臨床痊愈4例、顯效10例、有效10例、無效11例、總有效率68.6%，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組治療前后血清IL-1β、IL-6、IL-8水平比較 治療1周后，兩組血清IL-1β、IL-6、IL-8水平均較治療前降低(P均<0.05)，且觀察組各指標均低于對照組 (P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后血清IL-1β、IL-6、IL-8水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

AGA是血液尿酸過飽和后析出尿酸鹽晶體并沉積于關節及軟組織，誘使關節局部的單核巨噬細胞、中性粒細胞等產生多種炎性因子和炎性介質而觸發的急性炎癥反應[8]。患者血清及組織里會產生出多種細胞促炎因子，如白細胞介素(IL-1β、IL-6、IL-8等)和其他單核因子、淋巴因子等，可促使炎癥范圍不斷擴大，發生關節紅腫、皮溫增高、劇烈疼痛以及出現不同程度的關節功能障礙。單核巨噬細胞產生的IL-1β已被明確為MSU晶體誘導炎癥的關鍵因子，對細胞和組織有多種作用，是AGA發病的始動因素和關鍵炎性因子[9]。IL-1β可由MSU晶體刺激血清、組織及關節液中的單核細胞、吞噬細胞等而大量產生，因此AGA患者的病情與外周血清IL-1β濃度變化呈正相關[10]。IL-6在多種疾病包括AGA的炎癥過程中發揮重要作用，具有多種生物活性[11]，有文獻將其作為判斷AGA活動性和嚴重程度的指標[12]。IL-8也是一個有效的趨化因子，能激活中性粒細胞和嗜酸性粒細胞，參與AGA的發生與發展。

AGA西醫治療尚無特效根治藥物，急性發作24 h后只能通過非甾體類消炎止痛藥及糖皮質激素緩解癥狀[13]；但AGA易于反復發作，如長期服用此類西藥可引起肝腎功能損害以及胃腸道刺激，在一定程度上限制了其臨床應用[14]。因此，臨床亟需尋找有效且不良反應少的AGA治療藥物。AGA在中醫屬于“痹病”“歷節風”等范疇，其發病機制為恣食肥甘厚膩、濕熱蘊結，熱邪壅毒，卒感外邪，內外相引，致熱毒攻注經絡骨節為患，出現關節的紅腫、灼熱、劇痛[15]。因此，清熱利濕、化濁止痛是AGA的首選治療療法。

清熱化濁降酸方方中金銀花味甘寒，歸肺心胃經，既能瀉臟腑之熱，又能清解經絡之毒，李時珍謂其能治“一切風濕氣，及諸腫毒……散熱解毒?！逼压⑶鍩嵘⒔Y、解毒消腫，與金銀花二者配伍可增強清熱解毒、散結消腫之功，且能散滯氣、利尿消腫，共為君藥。土茯苓除濕解毒，消腫通經，利濕除熱，活絡止痛；熟大黃瀉下之力緩和而不傷脾胃，清熱解毒，通腑瀉熱、活血化瘀，二者共為臣藥，使濁毒從下而走，邪有出路而病愈。萆薢祛風除濕、化濁通痹、利尿排石；《本草經解》載車前子“氣寒，味甘，無毒，主氣癃，止痛，利水道通小便，除濕痹”； 薏苡仁除濕健脾，清熱消腫，除痹通絡，排膿止痛；川牛膝祛風利濕，通經活血。 以上四藥利濕排毒，使祛邪有出路，清瀉內伏之熱毒，共為佐藥?！蹲C類本草》謂生甘草“主五臟六腑寒熱邪氣”，且能得中和之性，有調補之功，此為使藥?，F代藥理研究顯示，金銀花具有較強的抗炎作用，而蒲公英除抗炎止痛作用外還可保護消化道黏膜，土茯苓有利尿及細胞免疫抑制作用，熟大黃有消炎鎮痛及改善腎功能的作用，萆薢可擴張末梢血管促進尿酸排泄；薏苡仁有鎮痛抗炎、抗血栓形成及溫和的鎮痛抗炎作用。因此，清熱化濁降酸方具有降低血尿酸及鎮痛消炎作用。我們前期臨床研究結果表明[16]，清熱化濁降酸方能夠增強腎小球濾過率，改善腎臟血流，有效堿化尿液從而降低血尿酸水平，且3 年內痛風發生率低。

本研究結果顯示，觀察組的臨床療效優于對照組；治療1周后，兩組血清IL-1β、IL-6、IL-8水平均較治療前降低，且觀察組各指標均低于對照組。因此，清熱化濁降酸方能顯著降低AGA患者血清炎細胞因子IL-1β、IL-6、IL-8水平，這可能是其改善關節炎癥的主要作用機制之一。本研究結果表明，清熱化濁法在臨床上能夠有效治療AGA，但其長期應用的安全性、依從性及對AGA高危患者是否有預防作用需要進一步深入研究。

[1] 宋紅梅.金黃膏外敷輔助治療急性痛風性關節炎36例療效觀察[J].山東醫藥,2010,50(19):52-52.

[2] 方霖楷,陳啟云,溫義權,等.梅州地區居民高尿酸血癥及痛風的流行病學調查[J].新醫學,2016,47(3):183-186.

[3] Kuo CF, Grainge MJ, Zhang W, et al． Global epidemiology of gout: prevalence,incidence and risk factors[J]． Nat Rev Rheumatol, 2015,11(11):649-62．

[4] 黃敬群，劉久紅，李偉中,等.槲皮素對急性痛風性關節炎大鼠的治療作用及其對肝功能的影響[J].山東醫藥,2015,55(28):27-29.

[5] Akahoshi T, Namai R, Murakami Y, et al. Rapid induction of peroxisome proliferator-activated receptor gamma expression inhuman monocytes by monosodium urate monohydrate crystals[J]. Arthritis Rheum, 2003,48(1):231-239.

[6] Wallacc SL, Robinson H, Massj AT, et al. Prelin inary criteria for the classification of the acult arthritis of pirmary goul[J]. Arthritis Rheum, 1977,20(5):895．

[7] 國家中醫藥管理局．中醫病證診斷療效標準[S]．南京: 南京大學出版社,1994:204．

[8] Roddy E, Choi H. Epidemiology of gout[J].Rheum Dis Clin North Am, 2014,40(2):155-175.

[9] 劉淑娟,丁煥發,徐曉辰,等.急性痛風性關節炎患者血清IL-1β、IL-6、IL-6及TFN -α水平的研究[J].中國醫藥指南,2016,14(16)：3.

[10] Punzi I, Calo L, Plobani M. Clincal significance of cytokine determination in synoialfluid[J]. Cirt Rev Clin Lab Sci, 2002,39(1):63-88.

[11] 李長貴，苗志敏.急性痛風性關節炎[J].山東醫藥,2010,50(43):107-108.

[12] Kingsbury SR, Conaghan PG, Mc Dermott MF. The role of the NLRP3 inflammasome in gout[J]. J Inflamm Res, 2011,4:39-49．

[13] 中華醫學會風濕病學分會．原發性痛風診斷和治療指南[J].中華風濕病學雜志,2011,15(6):410-413.

[14] Edwards NL, So A. Emerging therapies for gout[J]. Rheum Dis Clin North Am, 2014,40(2):375-387.

[15] 王詩源.無癥狀性高尿酸血癥中醫論治思路辨析[J].山東中醫藥大學學報,2012,36(5):397-398.

[16] 王詩源.清熱化濁降酸方治療高尿酸血癥及控制痛風發生率的臨床研究[J].山東中醫雜志,2012,31 (10):713-715.