硝苯地平介導(dǎo)藥物性牙齦增生的研究進展

天津市武清區(qū)人民醫(yī)院（301700）董伯娟

藥物性牙齦增生（drug-induced gingival over-growth，DGO）是指患者長期服用某些藥物所引起的牙齦纖維性增生和體積增大，常見的可引起牙齦增生的藥物主要有苯妥英鈉、硝苯地平等[1]。目前，硝苯地平作為安全有效的鈣離子通道阻滯劑應(yīng)用廣泛，而其所導(dǎo)致的DGO在臨床上也較為常見，國內(nèi)外學者們對其進行了大量的研究，現(xiàn)將研究進展進行如下綜述。

1 DGO的組織學特征、發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)

DGO的組織病理學特征主要是大量基質(zhì)堆積、細胞數(shù)量增多，同時炎癥細胞也參與其組織病理學的改變。國內(nèi)外有大量針對DGO發(fā)病機制的相關(guān)研究，但至今仍未達成共識。DGO主要累及牙齦乳頭和唇舌側(cè)附著齦，無痛，為小球狀，隨著疾病的發(fā)展，增生部位逐漸聯(lián)合成片甚至覆蓋部分牙面。增生牙齦呈淡粉紅、質(zhì)韌，無出血，但當增生牙齦合并炎癥存在時，此時牙齦呈分葉狀，顏色為深紅或暗紅色、質(zhì)軟，出血傾向明顯。

2 硝苯地平的生物學特性

硝苯地平屬于二羥吡啶類的第1代鈣離子拮抗劑，是目前廣泛的治療心血管疾病藥物。其所導(dǎo)致的DGO臨床上較為常見，國外文獻報道患病率在6.3%～83%，國內(nèi)有研究者報道患病率為49.68%[2]。

3 發(fā)病機制

3.1 膠原合成與降解失衡機制 研究發(fā)現(xiàn)DGO主要病理學改變?yōu)棰裥湍z原合成和降解的失衡，動物實驗也證實這一點。其次，文獻報道機體生長因子表達與DGO的發(fā)生密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)相較正常組和慢性牙周炎組，DGO患者的胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-5（IGFBP-5）以及mRNA的表達水平較高；此外，整聯(lián)蛋白和鈣離子異常使得成纖維細胞吞噬功能的降低可以認為是DGO發(fā)病的另一個因素，α2-整聯(lián)蛋白高表達間接導(dǎo)致Ⅰ型膠原大量聚集，鈣離子降低則是通過使α2β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合力下降而導(dǎo)致成纖維細胞的吞噬功能降低。

3.2 上皮細胞的增殖和程序性細胞死亡機制 增厚的棘層上皮細胞伴長釘突是DGO的組織病理學特點之一，其中上皮細胞增生過度和程序性細胞死亡抑制使細胞周期的停滯是導(dǎo)致大量的細胞堆積的重要原因。

3.2.1 增殖過度 目前公認的較為明確的細胞增殖標志基因是PCNA和ki-67。Cetinkaya等人證實PCNA與環(huán)孢素誘導(dǎo)的DGO密切相關(guān)，硝苯地平與PCNA研究較少。Saito等的研究結(jié)果顯示DGO患者的成纖維細胞中Ki-67抗原平均表達百分率高于對照組。

3.2.2 程序性細胞死亡抑制 P53、BCL-2和C-MYC等基因在上皮細胞程序性細胞死亡中起到了非常重要的調(diào)控作用，三者作用機制各不相同，但相互影響，關(guān)系密切。Sait等通過檢測NIF和苯妥英鈉誘導(dǎo)DGO患者的牙齦增生組織中P53、BCL-2和c-MYC表達發(fā)現(xiàn)，對照組P53蛋白和C-MYC蛋白表達陰性，BCL-2蛋白僅局限于基底層內(nèi)，而在增生的牙齦上皮細胞內(nèi)，P53蛋白表達呈陽性，BCL-2蛋白（分布于增生上皮的基底層和基底外細胞層）以及C-MYC蛋白過量表達（主要位于基底層和基底外層），因而他們推測，P53、C-MYC和BCL-2蛋白協(xié)同作用可能與NIF和苯妥英鈉誘導(dǎo)的牙齦增生有關(guān)。

3.3 炎癥 牙齦增生處出現(xiàn)不同程度的上皮下炎癥浸潤是DGO組織病理學一個重要特點也是伴隨癥狀。大量臨床觀察和體外試驗結(jié)果均顯示，在健康和無炎癥部位并未發(fā)現(xiàn)DGO，該病僅發(fā)生在原有炎癥表征的部位，此外研究還發(fā)現(xiàn)在去除菌斑等局部炎癥因素、手術(shù)切除增生組織的前提下，繼續(xù)規(guī)律使用硝苯地平可以防止牙齦增生的復(fù)發(fā)，因此伴隨炎癥或炎癥的不斷進展可能是導(dǎo)致DGO的原因。

3.4 其他 國內(nèi)外多項研究證實DGO發(fā)生與發(fā)展與年齡、性別、牙菌斑等因素關(guān)系密切，其中牙齦出血指數(shù)、菌斑指數(shù)是個體發(fā)生DGO的重要危險因素。

4 治療

關(guān)于DGO的治療，首先根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病的恢復(fù)情況，停用相關(guān)藥物，如病情不允許無法停藥時，應(yīng)咨詢醫(yī)生，在醫(yī)生指導(dǎo)下更換藥物或減量。其次給予DGO對癥治療，如DGO癥狀較輕，多采用去除局部刺激因素為主的牙周非手術(shù)治療，如牙周治療后應(yīng)用局部和全身藥物治療控制疾病。針對牙齦炎癥明顯患者，應(yīng)首先消除局部刺激因素，然后局部應(yīng)用藥物治療，當患者炎癥較重時，可根據(jù)患者情況應(yīng)用全身抗生素藥物，全面有效控制炎癥。針對病情較為嚴重的患者，建議行手術(shù)切除并修整牙齦外形。

自1984年首次報道了此類病例以來，國內(nèi)外學者進行了大量的臨床觀察和試驗，然而很多方面仍未達成共識，很多假設(shè)和推論有待進一步驗證。硝苯地平是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的藥物，探討并總結(jié)其發(fā)病機制和治療對后續(xù)研究和臨床實踐具有重要意義和價值。