硝苯地平介導(dǎo)藥物性牙齦增生的研究進(jìn)展

天津市武清區(qū)人民醫(yī)院（301700）董伯娟

藥物性牙齦增生（drug-induced gingival over-growth，DGO）是指患者長(zhǎng)期服用某些藥物所引起的牙齦纖維性增生和體積增大，常見(jiàn)的可引起牙齦增生的藥物主要有苯妥英鈉、硝苯地平等[1]。目前，硝苯地平作為安全有效的鈣離子通道阻滯劑應(yīng)用廣泛，而其所導(dǎo)致的DGO在臨床上也較為常見(jiàn)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者們對(duì)其進(jìn)行了大量的研究，現(xiàn)將研究進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 DGO的組織學(xué)特征、發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

DGO的組織病理學(xué)特征主要是大量基質(zhì)堆積、細(xì)胞數(shù)量增多，同時(shí)炎癥細(xì)胞也參與其組織病理學(xué)的改變。國(guó)內(nèi)外有大量針對(duì)DGO發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究，但至今仍未達(dá)成共識(shí)。DGO主要累及牙齦乳頭和唇舌側(cè)附著齦，無(wú)痛，為小球狀，隨著疾病的發(fā)展，增生部位逐漸聯(lián)合成片甚至覆蓋部分牙面。增生牙齦呈淡粉紅、質(zhì)韌，無(wú)出血，但當(dāng)增生牙齦合并炎癥存在時(shí)，此時(shí)牙齦呈分葉狀，顏色為深紅或暗紅色、質(zhì)軟，出血傾向明顯。

2 硝苯地平的生物學(xué)特性

硝苯地平屬于二羥吡啶類的第1代鈣離子拮抗劑，是目前廣泛的治療心血管疾病藥物。其所導(dǎo)致的DGO臨床上較為常見(jiàn)，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道患病率在6.3%～83%，國(guó)內(nèi)有研究者報(bào)道患病率為49.68%[2]。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 膠原合成與降解失衡機(jī)制 研究發(fā)現(xiàn)DGO主要病理學(xué)改變?yōu)棰裥湍z原合成和降解的失衡，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)這一點(diǎn)。其次，文獻(xiàn)報(bào)道機(jī)體生長(zhǎng)因子表達(dá)與DGO的發(fā)生密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)相較正常組和慢性牙周炎組，DGO患者的胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-5（IGFBP-5）以及mRNA的表達(dá)水平較高；此外，整聯(lián)蛋白和鈣離子異常使得成纖維細(xì)胞吞噬功能的降低可以認(rèn)為是DGO發(fā)病的另一個(gè)因素，α2-整聯(lián)蛋白高表達(dá)間接導(dǎo)致Ⅰ型膠原大量聚集，鈣離子降低則是通過(guò)使α2β1整聯(lián)蛋白的結(jié)合力下降而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞的吞噬功能降低。

3.2 上皮細(xì)胞的增殖和程序性細(xì)胞死亡機(jī)制 增厚的棘層上皮細(xì)胞伴長(zhǎng)釘突是DGO的組織病理學(xué)特點(diǎn)之一，其中上皮細(xì)胞增生過(guò)度和程序性細(xì)胞死亡抑制使細(xì)胞周期的停滯是導(dǎo)致大量的細(xì)胞堆積的重要原因。

3.2.1 增殖過(guò)度 目前公認(rèn)的較為明確的細(xì)胞增殖標(biāo)志基因是PCNA和ki-67。Cetinkaya等人證實(shí)PCNA與環(huán)孢素誘導(dǎo)的DGO密切相關(guān)，硝苯地平與PCNA研究較少。Saito等的研究結(jié)果顯示DGO患者的成纖維細(xì)胞中Ki-67抗原平均表達(dá)百分率高于對(duì)照組。

3.2.2 程序性細(xì)胞死亡抑制 P53、BCL-2和C-MYC等基因在上皮細(xì)胞程序性細(xì)胞死亡中起到了非常重要的調(diào)控作用，三者作用機(jī)制各不相同，但相互影響，關(guān)系密切。Sait等通過(guò)檢測(cè)NIF和苯妥英鈉誘導(dǎo)DGO患者的牙齦增生組織中P53、BCL-2和c-MYC表達(dá)發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組P53蛋白和C-MYC蛋白表達(dá)陰性，BCL-2蛋白僅局限于基底層內(nèi)，而在增生的牙齦上皮細(xì)胞內(nèi)，P53蛋白表達(dá)呈陽(yáng)性，BCL-2蛋白（分布于增生上皮的基底層和基底外細(xì)胞層）以及C-MYC蛋白過(guò)量表達(dá)（主要位于基底層和基底外層），因而他們推測(cè)，P53、C-MYC和BCL-2蛋白協(xié)同作用可能與NIF和苯妥英鈉誘導(dǎo)的牙齦增生有關(guān)。

3.3 炎癥 牙齦增生處出現(xiàn)不同程度的上皮下炎癥浸潤(rùn)是DGO組織病理學(xué)一個(gè)重要特點(diǎn)也是伴隨癥狀。大量臨床觀察和體外試驗(yàn)結(jié)果均顯示，在健康和無(wú)炎癥部位并未發(fā)現(xiàn)DGO，該病僅發(fā)生在原有炎癥表征的部位，此外研究還發(fā)現(xiàn)在去除菌斑等局部炎癥因素、手術(shù)切除增生組織的前提下，繼續(xù)規(guī)律使用硝苯地平可以防止牙齦增生的復(fù)發(fā)，因此伴隨炎癥或炎癥的不斷進(jìn)展可能是導(dǎo)致DGO的原因。

3.4 其他 國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究證實(shí)DGO發(fā)生與發(fā)展與年齡、性別、牙菌斑等因素關(guān)系密切，其中牙齦出血指數(shù)、菌斑指數(shù)是個(gè)體發(fā)生DGO的重要危險(xiǎn)因素。

4 治療

關(guān)于DGO的治療，首先根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病的恢復(fù)情況，停用相關(guān)藥物，如病情不允許無(wú)法停藥時(shí)，應(yīng)咨詢醫(yī)生，在醫(yī)生指導(dǎo)下更換藥物或減量。其次給予DGO對(duì)癥治療，如DGO癥狀較輕，多采用去除局部刺激因素為主的牙周非手術(shù)治療，如牙周治療后應(yīng)用局部和全身藥物治療控制疾病。針對(duì)牙齦炎癥明顯患者，應(yīng)首先消除局部刺激因素，然后局部應(yīng)用藥物治療，當(dāng)患者炎癥較重時(shí)，可根據(jù)患者情況應(yīng)用全身抗生素藥物，全面有效控制炎癥。針對(duì)病情較為嚴(yán)重的患者，建議行手術(shù)切除并修整牙齦外形。

自1984年首次報(bào)道了此類病例以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量的臨床觀察和試驗(yàn)，然而很多方面仍未達(dá)成共識(shí)，很多假設(shè)和推論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。硝苯地平是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的藥物，探討并總結(jié)其發(fā)病機(jī)制和治療對(duì)后續(xù)研究和臨床實(shí)踐具有重要意義和價(jià)值。