乳腺癌患者內(nèi)分泌治療依從性的社會(huì)心理學(xué)影響因素及行為干預(yù)的研究進(jìn)展

徐蕾 金鋒 劉詩(shī)盈 王愛(ài)平

1中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院（沈陽(yáng)110001）；2中國(guó)醫(yī)科大學(xué)（沈陽(yáng)110001）

乳腺癌的發(fā)病率無(wú)論是在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家都位列女性惡性腫瘤的首位，占據(jù)新發(fā)病例的30%，預(yù)計(jì)到2021年，中國(guó)乳腺癌患者將高達(dá)250萬(wàn)［1-2]。但是，隨著醫(yī)療手段的進(jìn)步，很多癌癥實(shí)現(xiàn)了早診斷，早治療，乳腺癌的5年生存率有了顯著的提高，病死率從1989年到2015年下降了39%［1]。乳腺癌是與雌激素關(guān)系密切的腫物，人體內(nèi)分泌的雌激素可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。盡管手術(shù)及后續(xù)的輔助治療（如放療、化療）有可能已清除絕大多數(shù)癌細(xì)胞，但尚不能完全殺滅癌細(xì)胞，癌癥復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)仍然存在。雌激素受體（ER）和（或）孕激素受體（PR）為陽(yáng)性的乳腺癌患者必須接受規(guī)范的內(nèi)分泌治療才能提高生存率，是乳腺癌患者綜合治療中不可或缺的療法。美國(guó)臨床癌癥協(xié)會(huì)（The American Society of Clinical Oncology，ASCO）和國(guó)家癌癥協(xié)作網(wǎng)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌臨床實(shí)踐指南建議，雌激素或孕激素受體表達(dá)陽(yáng)性的乳腺癌患者術(shù)后需要接受5～10年的內(nèi)分泌治療［3]，輔助內(nèi)分泌治療通過(guò)選擇雌激素受體調(diào)節(jié)劑（例如，他莫西芬）和芳香化酶抑制劑（例如，阿那曲唑）可以有效的減少乳腺癌的復(fù)發(fā)和病死率［4-5]，盡管內(nèi)分泌治療可以給乳腺癌患者帶來(lái)很多益處，但乳腺癌內(nèi)分泌治療患者的依從性總體水平不佳［6]，有31%～73%的患者終止了內(nèi)分泌治療，每天的服藥依從性不理想的情況（不到80%的每日服藥量），間歇的不好的依從性會(huì)預(yù)示著提早終止治療，因此降低了治療的效果［7-8]。影響依從性的因素主要包括疾病因素、藥物因素、社會(huì)支持等因素［9-13]，本文將從影響乳腺癌內(nèi)分泌治療依從性的社會(huì)心理學(xué)因素和干預(yù)措施兩方面介紹相關(guān)的研究進(jìn)展。

1 社會(huì)心理學(xué)的因素

影響依從性的社會(huì)心理學(xué)因素主要包括人際因素和個(gè)人內(nèi)在因素，例如患者的因素（例如，性格等），社會(huì)支持，醫(yī)患溝通，健康照護(hù)、健康信念等因素，除此之外還有很少被測(cè)量的社會(huì)心理因素和行為變量［14]。

1.1 人際因素人際因素包括患者從家庭、朋友那里得到支持；與健康照護(hù)提供者相互溝通。來(lái)自家庭和社會(huì)的較低水平的情感支持會(huì)與治療的持續(xù)性的降低有關(guān)［15-16]。在中國(guó)的男性乳腺癌患者中，低的社會(huì)支持影響了在確診1年后的他莫西芬服用的依從性，在5年治療期間，依從性呈下降趨勢(shì)［17]。一項(xiàng)在絕經(jīng)前年輕（年齡＜40歲）法國(guó)乳腺癌患者的研究中，低情感的、沒(méi)有幫助性的社會(huì)支持與提前終止他莫西芬治療有關(guān)［10]。與醫(yī)療提供者的各種各樣的互動(dòng)溝通也與內(nèi)分泌治療的依從性和持續(xù)性有關(guān)。診斷后，以病人為中心的與腫瘤專(zhuān)家溝通的程度與治療持續(xù)性呈正相關(guān)［18]；但也有研究顯示人際間的照護(hù)過(guò)程（例如，醫(yī)生與病人的溝通）與治療的持續(xù)性是不相關(guān)的［19]。雖然患者沒(méi)有接受足夠多的有關(guān)內(nèi)分泌治療的信息是與治療的中斷無(wú)關(guān)的，但是接受了低質(zhì)量或者不易理解的醫(yī)療信息會(huì)預(yù)示著治療的中斷，尤其在服藥的前16個(gè)月內(nèi)［20]。例如，如果患者沒(méi)有得到很好的副作用方面的指導(dǎo)會(huì)增加終止治療的可能性，尤其是在前4年之內(nèi)，即使是在副作用程度的物理調(diào)理之后［21]。除了醫(yī)療提供者的行為，患者在醫(yī)療互動(dòng)溝通中感知到自己的角色作用也與治療的依從性有關(guān)，較高自我效能的患者可以堅(jiān)持至少3年的治療［18]。在患者參與治療決策方面，如果患者自覺(jué)在治療決策中的作用不強(qiáng)則很可能預(yù)示著診斷后的4年內(nèi)治療的中斷率增加［21]。

1.2 個(gè)人內(nèi)在因素個(gè)人內(nèi)在因素包括生活質(zhì)量，健康狀況，精神和心理健康，情緒相關(guān)癥狀和診斷，疾病相關(guān)知識(shí)、內(nèi)分泌治療的健康信念等都與依從性相關(guān)［10，12，17，20，22-24]。有些研究表示腫瘤相關(guān)生活質(zhì)量，例如一般情感狀況沒(méi)有顯示與內(nèi)分泌治療的依從性有直接相關(guān)性；但也有研究與此結(jié)論相反，整體的生活質(zhì)量較好的患者治療中斷的可能性會(huì)很低［19]。抑郁的癥狀水平不能預(yù)示依從性、治療的中斷行為或內(nèi)分泌治療的終止［10，20，25-26]。然而抑郁的診斷與治療終止的可能性有關(guān)。在一項(xiàng)服用他莫西芬和芳香化酶抑制劑類(lèi)的兩組病人的回顧性分析中，抑郁的診斷與前3年的治療中斷有關(guān)（HR=0.92，95%CI0.87～0.97，P=0.002；OR=1.57，95%CI1.44～1.70，P＜ 0.001）［27-28]。治療依從的患者治療2年后比不依從的患者更容易產(chǎn)生早期治療的焦慮癥狀［25]。相似的，越不擔(dān)心癌癥復(fù)發(fā)的患者更容易發(fā)生治療的中斷，說(shuō)明對(duì)癌癥復(fù)發(fā)高度恐懼的患者往往依從性好。自診斷后開(kāi)始接受心理幫助和心理治療（抗抑郁治療，催眠治療，鎮(zhèn)靜治療）的患者不容易發(fā)生治療中斷［20]。BENDER等［29]對(duì)美國(guó)91例早期乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療的依從性與影響因素的研究中發(fā)現(xiàn)，在第一個(gè)18個(gè)月的治療階段中，內(nèi)分泌治療的依從性明顯下降（P＝0.000 9），影響因素中，治療前的憂郁和焦慮等負(fù)面情緒會(huì)預(yù)示治療的不依從；經(jīng)濟(jì)困難、疾病的分期和復(fù)雜的治療方案等會(huì)增強(qiáng)負(fù)面情緒的癥狀進(jìn)而影響內(nèi)分泌治療的依從性；超過(guò)三分之二的生存者沒(méi)有完成5年的內(nèi)分泌治療。

對(duì)于治療的決定平衡變量，患者在感知到他莫西芬治療的益處的同時(shí)也會(huì)感知到用藥的風(fēng)險(xiǎn)，具體的對(duì)于用藥治療的決定的顧慮可能會(huì)與治療的不持續(xù)性有關(guān)［19]。SHELTON等［30]在對(duì)影響內(nèi)分泌治療決定因素的研究中發(fā)現(xiàn)，對(duì)內(nèi)分泌治療會(huì)減少乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)的這種積極的信念會(huì)影響是否開(kāi)始內(nèi)分泌治療的決定。有兩個(gè)研究評(píng)估了患者對(duì)于他莫西芬使用的信念，決定平衡得分在零分或負(fù)數(shù)的患者，感覺(jué)用藥的風(fēng)險(xiǎn)≥益處，終止治療的可能性是得分為正數(shù)的患者的三倍。得分為正數(shù)的患者是認(rèn)為他莫西芬治療的益處大于風(fēng)險(xiǎn)（OR=3.0，95%CI1.6～5.6）［22-23]則相對(duì)比較不易終止治療。同樣的，在一項(xiàng)橫斷面調(diào)查的研究中，較低的他莫西芬使用的必要性的感知預(yù)示著治療的不依從［24]。大多數(shù)病人對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要性及乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的易感性認(rèn)識(shí)不足，隨著身體狀況日漸好轉(zhuǎn)對(duì)內(nèi)分泌治療的依從性就逐漸降低，影響了疾病治療的結(jié)局，產(chǎn)生了嚴(yán)重的后果［16，22]。在對(duì)平均年齡39歲的年輕乳腺癌患者的依從性調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有著積極態(tài)度和情感的患者以及較高經(jīng)濟(jì)地位的患者有著較高的依從性，對(duì)于內(nèi)分泌治療的感知方面，48%的患者感覺(jué)到內(nèi)分泌治療是必要的，且依從性較高［31]。納入523人的BQUAL研究也表明，對(duì)于內(nèi)分泌治療有更積極的、正面的態(tài)度的患者中斷治療的可能性會(huì)更低［19]。SIMON等［32]對(duì)161例乳腺癌患者隨訪發(fā)現(xiàn)，藥物的副作用和治療信心的缺乏是不依從的主要原因，而癌癥診斷的重要性、對(duì)復(fù)發(fā)的恐懼和經(jīng)常的隨訪是患者依從的主要原因。這些研究說(shuō)明健康信念等影響因素很大程度影響了內(nèi)分泌治療的依從性，所以，針對(duì)他莫西芬等藥物治療的價(jià)值和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的健康信念的教育等干預(yù)措施可能會(huì)減少患者中斷內(nèi)分泌的治療。

1.3 人口學(xué)因素社會(huì)人口學(xué)因素：如年齡、種族、宗教信仰、文化程度，職業(yè)［16，33]等因素可以影響用藥的依從性，但是研究的較少，樣本量偏小。

1.3.1 年齡因素隨著年齡增大，記憶力下降，經(jīng)濟(jì)收入減少，個(gè)人主觀性強(qiáng)，對(duì)治療的理解能力下降，致使依從性差［5，34，36-37]，還有研究顯示的是年齡偏小組的依從性較差，年齡＞70歲組的中斷治療的風(fēng)險(xiǎn)明顯低于年齡＜70歲組（HR=0.75，95%CI0.66～0.85）［5]。還有研究表示，年齡偏大（＞75歲）或偏小組（＜55歲）的患者均不太愿意開(kāi)始或接受內(nèi)分泌治療，因而依從性均不好［38]。因每個(gè)研究的年齡區(qū)間分組不同，且根據(jù)絕經(jīng)情況，絕經(jīng)前后的患者治療方案可能不同等原因［35]，其治療引起的副作用和治療費(fèi)用也是主要的影響依從性的因素，并不能完全跟年齡因素區(qū)分，所以尚未不能形成一致結(jié)論。

1.3.2 種族因素關(guān)于種族因素對(duì)內(nèi)分泌治療的影響的研究略少，我國(guó)幾乎沒(méi)有。LIVAUDAIS等［39]對(duì)美國(guó)加州北部的KPNC研究發(fā)現(xiàn)：中國(guó)人和拉丁裔比非拉丁裔白人開(kāi)始輔助內(nèi)分泌治療的可能性低（OR分別為0.82和0.78）。PARTRIDGE等［40]對(duì)美國(guó)新澤西州2 378名白人和非白人的他莫西芬治療依從性的比較中發(fā)現(xiàn)：非白人的依從性不佳。相反的是：MA等［41]依從性的研究中，在比較種族因素上發(fā)現(xiàn)，白人對(duì)他莫西芬更不易依從，但不是主要預(yù)后影響因素。

2 乳腺癌內(nèi)分泌治療依從性的行為干預(yù)研究現(xiàn)狀

通過(guò)檢索文獻(xiàn)并對(duì)文獻(xiàn)評(píng)價(jià)，最終納入分析了5篇國(guó)外干預(yù)研究和2篇國(guó)內(nèi)研究。其中3篇國(guó)外研究和1篇國(guó)內(nèi)研究表明干預(yù)措施未能顯示對(duì)依從性的干預(yù)是有效的，結(jié)果沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，干預(yù)方式主要有發(fā)放教育手冊(cè)，通過(guò)信件對(duì)患者進(jìn)行教育及隨訪，采用電話方式由護(hù)士進(jìn)行隨訪，提供藥物服藥提醒服務(wù)，提供心理教育課程，以及病人導(dǎo)航模式進(jìn)行干預(yù)和隨訪。

2.1 以教育材料為主的干預(yù)方案以教育材料為干預(yù)內(nèi)容的干預(yù)方案為主，干預(yù)手段包含信件郵寄、電話隨訪及提醒等，但是由于多數(shù)研究干預(yù)時(shí)間較短，干預(yù)的效果評(píng)價(jià)顯示多數(shù)研究未顯示出干預(yù)方案的效果。

The Patient’s Anastrozole Compliance to Therapy（PACT）研究中，患者服用阿那曲唑的依從性的研究為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，測(cè)量了由教育材料和每月的提醒的干預(yù)方案對(duì)德國(guó)的絕經(jīng)后乳腺癌患者的影響。教育材料以郵寄的方式給予干預(yù)組的患者，包括9個(gè)小冊(cè)子和10封個(gè)人信件，均已非專(zhuān)業(yè)用語(yǔ)寫(xiě)作。內(nèi)容包括乳腺癌的知識(shí)，治療方法，藥物的副作用，提高依從性的方法，飲食指導(dǎo)，鍛煉指導(dǎo)等和每月的治療持續(xù)性的提醒（例如給予7 d藥片小盒，可以放在口袋的鏡子等禮物）。干預(yù)1年后，干預(yù)組的患者和常規(guī)對(duì)照組的患者的依從性和持續(xù)性比較差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［42]。The Compliance of Aromatase Inhibitors Assessment in Daily Practice through Educational Approach（CARIATIDE）研究為PACT實(shí)驗(yàn)在18個(gè)國(guó)家開(kāi)展的多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，為了測(cè)試PACT實(shí)驗(yàn)的干預(yù)方案是否有效［43]。研究結(jié)果顯示，干預(yù)方案對(duì)依從性和持續(xù)性的影響在瑞典和芬蘭起到了正面的影響，而在奧地利和瑞士卻是產(chǎn)生了負(fù)面的影響，在剩余的國(guó)家顯示為差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。The Compliance in Adjuvant Treatment of Primary Breast Cancer Study（COMPAS）研究［44]為在德國(guó)進(jìn)行的三組RCT研究，測(cè)試了2種干預(yù)方案對(duì)于服用AI的患者的依從性的影響。對(duì)照組接受常規(guī)指導(dǎo)，接受信件的干預(yù)組的患者為接收積極的提醒信，內(nèi)容包括疾病的重要性和影響，AI類(lèi)藥物的影響，護(hù)士對(duì)于問(wèn)題的解答等，除此之外還接收關(guān)于乳腺癌的一般信息的宣傳冊(cè)，內(nèi)容包括癌癥，運(yùn)動(dòng)，營(yíng)養(yǎng)等信息。電話參與干預(yù)組的患者接收來(lái)自護(hù)士的半結(jié)構(gòu)式訪談，給予患者動(dòng)力，提醒和個(gè)性化的信息指導(dǎo)，例如患者對(duì)于醫(yī)療問(wèn)題的反饋等。雖然結(jié)果初始分析表明信件組和電話組對(duì)于依從性無(wú)明顯影響，但后續(xù)匯集分析表示，兩組干預(yù)組對(duì)依從性的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，信件干預(yù)組對(duì)于持續(xù)性也具有影響。The Improving Patient Access and Adherence to Cancer Treatment（IMPAACT）研究［45]為依據(jù)健康信念模式和社會(huì)文化解釋理論為基礎(chǔ)設(shè)計(jì)的病人導(dǎo)航模式干預(yù)方案（TPN）和常規(guī)高級(jí)護(hù)理方案，干預(yù)組是在常規(guī)護(hù)理基礎(chǔ)上加上TPN方案，為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。干預(yù)組在開(kāi)始時(shí)會(huì)接受一個(gè)結(jié)構(gòu)式的電話訪談，來(lái)確定影響依從性的障礙因素，提供健康教育，解決問(wèn)題的策略和自我管理支持。雖然對(duì)于干預(yù)效果的研究結(jié)果沒(méi)有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因?yàn)檠芯课茨苊鞔_依從性的定義和標(biāo)準(zhǔn)，還有潛在的數(shù)據(jù)丟失，有153例患者參與了內(nèi)分泌治療，但納入的數(shù)據(jù)只有44例，所以不能說(shuō)明結(jié)果的準(zhǔn)確性，而且測(cè)試人群只是西班牙裔族群，有一定的局限性，此研究干預(yù)方案可以今后繼續(xù)實(shí)踐證明。

YU等［46]在中國(guó)大陸地區(qū)進(jìn)行的多中心研究在10個(gè)中心測(cè)試了PACT教育方案的依從性的干預(yù)效果，研究人群同樣是絕經(jīng)后乳腺癌患者，干預(yù)方案內(nèi)容只有語(yǔ)言改變成中文，其他沒(méi)有大的改動(dòng)，研究設(shè)計(jì)不是隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，10個(gè)地點(diǎn)實(shí)施干預(yù)方案，10個(gè)地點(diǎn)實(shí)施常規(guī)方案。研究的結(jié)果：干預(yù)組的方案對(duì)依從性的影響依然沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 個(gè)體化隨訪干預(yù)方案朱葉卉等［47]研究設(shè)計(jì)的乳腺癌個(gè)體化隨訪干預(yù)方案為隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。為每位患者提供《乳腺癌患者內(nèi)分泌治療服藥指導(dǎo)手冊(cè)》，帶鬧鈴的藥盒，該藥盒為患者內(nèi)分泌治療服藥專(zhuān)用藥盒，藥盒的鬧鈴用于每日提醒患者定時(shí)服藥。對(duì)照組的干預(yù)常規(guī)專(zhuān)科護(hù)理和包括研康沙龍為患者提供的疾病相關(guān)知識(shí)講座和研康沙龍網(wǎng)絡(luò)交流平臺(tái)，疾病治療相關(guān)知識(shí)板塊供患者自愿選擇參加學(xué)習(xí)。干預(yù)組措施為除了對(duì)照組的措施外還有建立一對(duì)一的隨訪關(guān)系，指導(dǎo)記錄內(nèi)分泌藥物服藥日記，提供提醒續(xù)藥服務(wù)，個(gè)體化的電話隨訪，提供多樣化的溝通渠道等。效果對(duì)比干預(yù)組的藥物占有比例高于對(duì)照組，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明護(hù)士主導(dǎo)的個(gè)體化隨訪可以顯著提髙乳腺癌患者內(nèi)分泌治療醫(yī)囑服藥依從性。

綜上所述，乳腺癌患者內(nèi)分泌治療的服藥依從性隨時(shí)間變化逐年降低，總體服藥依從性不佳，服藥的依從性的受到患者自身的心理社會(huì)因素、醫(yī)療照護(hù)因素等諸多內(nèi)外影響因素，部分國(guó)家地區(qū)的以教育材料發(fā)放為主的干預(yù)方案對(duì)于提高乳腺癌內(nèi)分泌治療患者的依從性有一定意義，但仍需更長(zhǎng)干預(yù)時(shí)間以評(píng)價(jià)干預(yù)方案效果，且目前國(guó)際已注冊(cè)的臨床干預(yù)實(shí)驗(yàn)的干預(yù)方式由傳統(tǒng)的發(fā)放教育手冊(cè)的方式向以科技手段為主要干預(yù)方式轉(zhuǎn)變，例如利用手機(jī)APP等（NCT01515800D，NCT02400060等）［48]，因?yàn)閲?guó)內(nèi)目前對(duì)于內(nèi)分泌治療的依從性的高質(zhì)量干預(yù)研究較少，今后的干預(yù)研究中可以結(jié)合個(gè)體化的干預(yù)及隨訪方式，根據(jù)不同患者依從性差的原因進(jìn)行有針對(duì)性的精準(zhǔn)化的根據(jù)相關(guān)健康行為理論構(gòu)建系統(tǒng)的干預(yù)及隨訪模式可能會(huì)提高內(nèi)分泌治療的依從性。