非小卒中患者急性期強化他汀治療的療效及安全性

李新輝，周立春，賈偉華，劉東濤

腦血管病在我國是高發病率、高致殘率的一類疾病。2010年，卒中成我中國第一位死亡原因[1]，其中缺血性卒中占全部卒中的70%～80%。一般認為，缺血性卒中發病2周內為卒中急性期。卒中急性期積極的干預治療，可降低致殘率及致死率。阿托伐他汀具有抗動脈粥樣硬化作用[2]。有研究顯示，腦卒中急性期使用他汀類藥物，可以改善神經功能，且強化他汀治療的預后優于常規他汀治療[3]。目前，關于腦卒中急性期他汀治療的劑量及使用時間并無統一結論，本研究著重于不同劑量的阿托伐他汀對于非小卒中患者的治療效果，并評價其安全性。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2015-02至2017-03我院收治的急性腦梗死患者125例。本研究獲得醫院倫理委員會的批準，患者參加實驗前均簽署知情同意書。本研究的臨床評分及影像學檢查為盲評，評估醫師均經過相關專業標準化培訓。入選標準：(1)年齡>18～<80歲，性別不限，臨床診斷為缺血性腦卒中(符合2010中國急性缺血性腦卒中診療指南制定的缺血性腦血管病診斷標準)[4]；(2)發病時間≤24 h，且NIHSS評分≥4分；(3)治療前實驗室檢查肝功、腎功及肌酸激酶無異常；(4)發病前1周內未服用他汀類降脂藥。排除標準：(1)頭顱CT或頭顱MRI證實有顱內出血；(2)進行靜脈或動脈溶栓患；(3)他汀類藥物過敏，或既往服用他汀出現嚴重不良反應；(4)心源性卒中；(5)合并其他系統嚴重疾病，包括惡性腫瘤、血液病及家族遺傳病等；(6)患者或家屬拒絕參加實驗；(7)中途退出實驗者。采用隨機數字分組法將患者分為強化組及常規組。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義(表1)，具有可比性。

比較指標強化組(n=62)常規組(n=63)t/χ2P男(n;%)35(56.45)27(42.86)2.3100.129高血壓(n;%)25(40.32)31(49.21)0.9970.318糖尿病(n;%)30(48.39)36(57.14)0.9610.327冠心病(n;%)31(50.00)27(42.86)0.6410.423吸煙(n;%)33(53.23)32(50.79)0.0740.786長期飲酒(n;%)29(46.78)30(47.62)0.0090.925年齡(歲)64.1±7.365.3±7.1-0.9320.353

1.2 方法 強化組入院后予阿托伐他汀(輝瑞制藥有限公司，國藥準字J20070061)40 mg，每晚1次口服；常規組予阿托伐他汀20 mg，每晚1次口服；兩組患者均予拜阿司匹靈100 mg，每日1次，口服抗血小板聚集治療；其他治療均按照2010中國急性缺血性腦卒中診治指南，包括降纖、神經保護、控制血壓及血糖、對癥支持治療等。

1.3 觀察指標記錄 記錄患者治療前美國國立衛生院卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS評分)、血清總膽固醇(Tch)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、肌酸激酶(CK)數值，2周后復查血脂、肝功、肌酸激酶數值，并評定NIHSS評分及改良Rankin量表 (Modified Rankin Scale，mRS)評分。如患者住院期間出現神經系統損傷較前加重，予復查頭CT或MRI明確是否有腦梗死后出血轉化。

1.4 評定標準 ALT數值>40 U/L或AST數值>40 U/L為肝功異常，CK數值>200 U/L為肌酶升高。治療前無顱內出血，治療過程中出現神經損傷較前加重，予復查頭CT或頭MRI，影像學提示梗死區附近有出血灶診斷為癥狀性腦梗死后出血轉化[5]。

2 結 果

2.1 療效及血脂 治療后兩組患者NIHSS評分較治療前下降，強化組患者NIHSS評分下降更為明顯(P<0.05)。兩組患者mRS評分均較治療前下降，強化組患者發病2周時mRS評分低于常規組(P<0.05)。發病3個月后兩組均有腦梗死復發病例，其中強化組4例，治療組5例，兩組差異無統計學意義。

治療2周后，兩組患者Tch、TG、LDL-C均較治療前下降，且強化組的Tch、TG、LDL-C水平均低于常規組(P<0.05)。HDL-C水平治療后與治療前相比，兩組間差異無統計學意義(表2)。

2.2 不良反應 治療后2周，兩組均有肝功異常、CK異常及癥狀性出血轉化病例，兩組間差異無統計學意義(表3)。

比較指標強化組(n=62)治療前治療2周常規組(n=63)治療前治療2周NIHSS評分5.952±2.2283.516±2.394①②6.381±2.0975.048±2.568①mRS評分3.597±0.8392.065±0.866①②3.476±0.9653.254±1.077①Tch(mmol/L)4.113±1.2152.620±0.806①②4.087±1.1363.061±0.761①TG(mmol/L)2.132±0.8521.651±0.441①②2.384±1.0501.981±0.717①HDL-C(mmol/L)1.374±0.4161.329±0.3911.355±0.3861.351±0.380LDL-C(mmol/L)3.083±0.6572.369±0.770①②3.090±0.6112.703±0.761①

注：與治療前比較，①P<0.05；與常規組比較，②P<0.05

表3 兩組非小卒中患者治療后不良反應發生率比較 (n；%)

3 討 論

腦卒中具有高發病率、高致殘率的特點，有效的治療能夠降低致殘率及病死率，可以改善居民生活質量、減輕社會經濟負擔。

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制藥，可降低血膽固醇及低密度脂蛋白，從而降低缺血性卒中的發生及復發風險，因此各指南均推薦他汀類藥物用于缺血性卒中的一級及二級預防。隨著研究的深入，他汀類藥物在缺血性腦卒中急性期的作用逐漸得到證實。

Wang等[6]發現，對于急性腦梗死模型大鼠，急性期使用阿托伐他汀治療可以減小24 h后腦梗死面積、改善神經功能，并有效抑制炎性標志物的過度表達。Wang等[7]發現，他汀有抗炎、抗活性氧、穩定斑塊作用，還可通過降低急性期血高膽固醇水平間接發揮抗栓作用，從而參與缺血性腦血管病的治療。Al-Khaled等[8]對缺血性卒中患者進行了為期4.5年的前瞻性研究，發現在腦血管病急性期啟動他汀治療的患者，發病3個月后的致殘率低于未使用他汀組患者。NIHSS評分是評估急性腦梗死嚴重程度的常用指標，本研究顯示，對于非小卒中患者，急性期使用他汀類藥物可降低發病2周時NIHSS評分，且強化他汀組較常規劑量組下降更為明顯(P<0.05)。經治療2周后，所有患者mRS評分均較前下降，且強化組患者的mRS分值低于常規組(P<0.05)。在本研究中，兩組3個月內均有腦梗死復發患者，兩組間差異無統計學意義，考慮與本研究樣本量偏小相關。根據本研究結果，提示非小卒中患者急性期使用他汀治療可促進神經功能恢復、降低致殘率，且40 mg阿托伐他汀的治療效果要優于20 mg阿托伐他汀。

阿托伐他汀主要通過抑制HMG-COA還原酶，將HMG-COA轉化為3-甲基-3，5二羥戊酸，抑制內源性膽固醇的合成，并通過刺激LDL受體合成，提高LDL微粒攝取，降低血漿TC濃度，從而降低TG水平，保護腦及血管內膜[10]。在本研究中，經治療患者Tch、TG、LDL-C均較前下降，且高劑量組的Tch、TG、LDL-C水平均低于常規組(P<0.05)，提示強化他汀治療對于改善血脂優于常規劑量。但在本實驗研究中，并未發現阿托伐他汀升高HDL-C作用，原因考慮與樣本量偏小相關。

文獻[11]研究顯示，他汀可導致肌病的發生，且有肝酶升高可能。本研究中，在他汀治療過程中共5例出現肝酶異常，但因無對照組，尚不能明確肝酶升高是否與服用他汀類藥物相關。本研究顯示，在肝酶異常的發生率上，兩組差異無統計學意義。出血轉化是腦卒中常見的并發癥。有研究顯示，高劑量的阿托伐他汀治療(80 mg/d)增加出血性卒中的發生。Kim等[12]發現，低水平的低密度脂蛋白是大動脈粥樣硬化型腦梗死后出血轉化的危險因素。本研究發現，125例中出現3例癥狀性腦梗死后出血轉化，強化組與常規組之間差異無統計學意義。提示在需要他汀類藥物治療的患者中，40 mg阿托伐他汀治療并不增加出血轉化的發生。

綜上所述，他汀可通過降低血膽固醇、降低血LDL-C、抗炎、穩定斑塊等機制治療缺血性卒中。對于非小卒中患者，急性期強化他汀治療可促進神經功能恢復、減少發病3個月時致殘率，不良反應較少。在后續研究中，我們將繼續對患者進行長期隨訪，以明確強化他汀治療用于腦血管病急性期的遠期療效。

[1] 勵 國.不同劑量阿托伐他汀對急性腦梗死患者臨床療效及血清炎癥因子的影響[J].中國實用神經疾病雜志, 2016, 19(21):103-104.

[2] 趙超偉,劉 賓.大劑量他汀強化降脂治療更多獲益及逆轉斑塊的研究進展[J].心血管病學進展, 2012, 6(33): 758-762.

[3] Flint A C, Kamel H, Navi B B.Statin use during ischemic stroke hospitalization is strongly associated with improved poststroke survival[J].Stroke, 2012,43(1):147-154.

[4] 中華神經科學會，中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點[J].中華神經科雜志, 1996, 29(6): 60-61.

[5] Rao N M, Levine S R, Gornbein J A,etal.Defining clinically relevant cerebral hemorrhage after thrombolytic therapy for stroke: analysis of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke tissue-type plasminogen activator trials[J].Stroke, 2014, 45(9): 2728-2733.

[6] Wang L, Zhang X, Liu L,etal.Atorvastatin protects rat brains against permanent focal ischemia and downregulates HMGB1,HMGB1 receptors (RAGE and TLR4), NF-kappaB expression[J].NeurosciLett, 2010, 471(3):152-156.

[7] Wang N,Tall A R.cholesterol in platelet biogenesis and activation[J].Blood, 2016, 127(16):1949-1953.

[8] Al-Khaled M, Matthis C, Eggers J.Statin treatment in patients with acute ischemic stroke[J].Int J Stroke, 2014, 9(5): 597-601.

[9] Tsivgoulis G, Katsanos A H, Sharma V K,etal.Statin pretreatment is associated with better outcomes in large artery atherosclerotic stroke[J].Neurology, 2016, 86(12): 1103-1111.

[10] Ridker P M，Danielson E，Fonseca F A，etal.Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated creactive protein [J].N Engl J Med, 2008, 359(21): 2195-2207.

[11] Ambapkar S, Shetty N, Dwivedy A，etal.Statin-induced rhabdomyolysis in patient with renal failure and underlying undiagnosed hypothyroidism[J].Indian J Critical Care Med, 2016, 20(5): 305-307.

[12] Kim B J, Lee S H, Ryu W S,etal.Low level of low-density lipoprotein cholesterol increases hemorrhagic transformation in large artery atherothrombosis but not in cardioembolism[J].Stroke, 2009, 40(5): 1627-1632.