內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄防治的研究進展

辛辰，笪俊，王忠瓊

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院，四川瀘州646000)

內鏡黏膜下剝離術是一項近年新興的微創(chuàng)技術，是在內鏡黏膜下切除術基礎上發(fā)展而來的。內鏡黏膜下剝離術利用各種內鏡刀切開病變周圍組織黏膜，并沿黏膜下層逐步剝離，從而實現對較大病灶的一次性完整切除，尤其對直徑>2 cm病變，可明顯降低病灶殘留率和復發(fā)率[1]。隨著內鏡技術的不斷發(fā)展以及內鏡設備的不斷更新，內鏡黏膜下剝離術逐漸成為消化道早期癌及癌前病變的首選治療方法，但術后易出現食管狹窄。內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄是一種良性、復雜性狹窄，基于目前的技術條件和設備儀器，術后食管狹窄是難以避免的，其發(fā)生率超過10%，管徑剝離面大于3/4環(huán)周者術后食管狹窄發(fā)生率達到40%，甚至更高[2,3]。不同程度的吞咽困難是其最常見的臨床癥狀，根據食管狹窄程度不同，還可出現惡心、嘔吐、反酸、燒心、體質量下降甚至惡病質等。截至目前，對此類食管狹窄仍無有效的預防和治療措施，仍是世界性難題。本文結合文獻就內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄防治的研究進展作一綜述。

1 內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄形成機制

內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄形成除自身因素外，如瘢痕體質、黏膜不完全再生修復、炎癥反應過度等，術后食管黏膜缺損是其形成的最主要的原因[4]。局部黏膜缺損可導致急性炎癥反應，醫(yī)源性深潰瘍形成，食管局部黏膜下纖維結締組織增生，膠原沉積，食管壁纖維化[1]，醫(yī)源性深潰瘍形成與炎癥伴行，激活機體自身免疫系統(tǒng)發(fā)揮抗炎作用，待炎癥消退后，缺損處上皮細胞增殖、周圍細胞遷移，新生血管及纖維組織增生，缺損部位黏膜下層被大量纖維組織替代，膠原沉積，而未受損的固有肌層纖維開始萎縮，食管壁纖維化，最終出現食管狹窄。有研究還發(fā)現，內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄形成還與術中固有肌層損害、黏膜剝離縱徑長度、止血夾使用數量等因素有關[5，6]。

2 內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄預防

Oliveira等[7]經Meta分析發(fā)現，內鏡黏膜下剝離術后給予預防性治療，可降低食管狹窄的發(fā)生風險。目前，內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄的預防方法有多種，如藥物預防、組織工程學技術、新材料應用等，每種方法又涉及多種方案，但至今仍沒有統(tǒng)一完善的標準方案[8]。

2.1 藥物預防 ①糖皮質激素：糖皮質激素是由腎上腺皮質中束狀帶分泌的一類甾體激素，主要為皮質醇。糖皮質激素不僅可抑制局部炎性反應，減輕組織損傷，還可降低脯氨酸羥化酶活性，提升膠原蛋白酶活性，抑制膠原合成、促進膠原分解，減少纖維結締組織形成，一定程度上可預防術后食管狹窄形成。目前，糖皮質激素的用藥途徑有口服和內鏡下局部注射。口服糖皮質激素能抑制機體炎癥反應，降低食管狹窄的發(fā)生率；但長期大劑量應用時易出現免疫抑制、糖尿病、骨質疏松癥、消化性潰瘍等不良反應。Takahashi等[9]研究發(fā)現，內鏡下預防性注射糖皮質激素可明顯降低內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄的發(fā)生率，降低食管狹窄程度及內鏡擴張次數。內鏡黏膜下剝離術后內鏡下局部注射糖皮質激素不僅可抑制機體局部炎癥反應，降低食管狹窄的發(fā)生率，還能控制用藥劑量，減少不良反應的發(fā)生。目前，內鏡下局部注射糖皮質激素已得到更多的臨床醫(yī)師認可。②A型肉毒素(BTX-A)：BTX-A是一種神經毒素，作用于神經肌肉接頭處的膽堿能神經末梢，可抑制突觸前膜乙酰膽堿的釋放，促使平滑肌松弛；還能抑制膠原蛋白沉積和纖維結締組織形成。內鏡黏膜下剝離術后內鏡下局部注射BTX-A可減少食管壁的肌肉運動，減輕局部張力，還可減少局部組織膠原蛋白沉積，預防組織損傷后瘢痕形成。Wen等[10]研究發(fā)現，內鏡下注射BTX-A可使術后食管狹窄的發(fā)生率明顯降低，狹窄程度明顯減輕；術后食管狹窄患者置入支架后內鏡下注射BTX-A可以降低支架滑脫至胃腔的概率，還能減輕使用糖皮質激素等引起的相關并發(fā)癥，如黏膜缺損延遲愈合、潰瘍、感染等[11]。③絲裂霉素C(MMC)：MMC是一種廣譜抗腫瘤抗生素，屬細胞周期非特異性藥物，具有抗腫瘤和抗增殖作用的吲哚類藥物。在傷口愈合過程中，局部應用MMC能夠明顯抑制成纖維細胞增殖，并促進其調亡。目前MMC已在臨床廣泛用于瘢痕預防和消除，治療腐蝕性食管狹窄、手術后食管狹窄等亦有較好效果。有研究報道，內鏡黏膜下剝離術后出現難治性食管狹窄且需要反復球囊擴張患者，在球囊擴張術后于食管擴張部位注射MMC，食管狹窄癥狀和體征消失，術后隨訪無并發(fā)癥出現，亦無藥物不良反應發(fā)生。

2.2 組織工程學技術 有研究通過組織工程技術開發(fā)了一些生物組織相容性良好的生物組織材料用于預防食管狹窄。這些生物組織材料多取材于自體組織，可避免外源性物質引起的組織不相容。目前，組織工程學技術主要有細胞膜片技術和內鏡下自體細胞懸液注射技術兩大類。前者通過從自體口腔、胃、小腸黏膜等部位取材制備，后者是使用自體上述部位黏膜細胞制備，通過內鏡注射至病變部位。Han等[12]研究發(fā)現，將豬的自體無細胞真皮基質膜片移植到內鏡黏膜下剝離術后黏膜缺損部位，術后4周可見缺損部位出現完全性黏膜上皮和膠原纖維組織。這為內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄的預防提供了新的治療思路。細胞膜片技術或內鏡下自體細胞懸液注射技術雖簡便實用、成本低，但受限于離體細胞數量有限且利用率低等問題，尚無法在臨床上推廣。

2.3 聚乙醇酸(PGA)片 PGA片是理想的微生物降解誘發(fā)劑，具有微生物降解和水降解特點，最終分解為水和二氧化碳，無毒性。由于其具有良好的生物相容性，已被廣泛應用在醫(yī)用可吸收手術縫合線、組織工程支架等。PGA片主要由乙醇酸、乙醇酸酯、乙交酯等在催化劑作用下縮聚而得，也可由氯乙酸縮合獲得。有研究發(fā)現，采用內鏡黏膜下剝離術切除病變后即刻將PGA片與纖維蛋白膠貼覆于黏膜缺損部位；將該材料制成的支架安置于狹窄處，術后食管狹窄的發(fā)生率明顯降低，使用內鏡下球囊擴張的次數明顯減少[13，14]。

3 內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄治療

3.1 食管擴張術 食管擴張術是使用物理機械方式擴張狹窄的食管段，是治療食管良性狹窄傳統(tǒng)的方法之一，是目前內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄最常用的治療方法[15]。食管擴張術大致分為內鏡下探條擴張術和內鏡下球囊擴張術，前者包括Maloney探條擴張和Savary-Gilliard探條擴張，后者包括X線透視下球囊擴張和內鏡直視下球囊擴張。內鏡下探條擴張是通過胃鏡將導絲送至狹窄段，在導絲的支撐下送入探條擴張并保持2～3 min，再更換直徑更大的探條擴張，探條由細到粗，直至擴張滿意為止。內鏡下球囊擴張是通過內鏡將球囊導管送至狹窄段，使球囊位于狹窄段的合適位置，然后向球囊內注氣或注水撐開球囊，壓力由低到高，反復擴張2～3次，直至患者發(fā)生明顯的胸痛，停止擴張。內鏡黏膜下剝離術后1周開展內鏡下擴張，每周1～2次，可有效降低術后食管狹窄的發(fā)生率，同時減輕食管狹窄程度；該術式的優(yōu)點為出血概率較低，但食管穿孔的風險會隨擴張次數的增加而增加[16]。

3.2 支架置入術 支架置入術的治療原理類似于食管擴張術，同樣采用物理機械方法進行擴張，從早期的金屬裸支架、塑料裸支架，發(fā)展到現在的可回收覆膜金屬支架、可回收覆膜塑料支架、藥物洗脫支架和生物可降解支架等。目前臨床可用的支架較多，在此僅介紹兩種常用支架。

3.2.1 可回收覆膜金屬支架 有研究發(fā)現，內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄患者置入覆膜金屬支架較置入單純金屬支架并發(fā)癥明顯減少，再狹窄率亦明顯降低[17，18]。但金屬支架畢竟是外源性物質，可擴張性和延展性均欠佳，其長期置入者出血、穿孔、局部纖維組織增生復發(fā)狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生率明顯升高。因此，選擇金屬支架時要遵循短期、少量置入的原則。

3.2.2 生物可降解支架 目前最流行的生物支架是由聚乳酸材料制作。該支架能提供細胞外基質，能為細胞黏附和細胞增殖、遷移提供適宜環(huán)境，繼而促進黏膜缺損修復和潰瘍好轉，且組織相容性良好，完全克服金屬支架的組織不相容、不降解、有毒及并發(fā)癥多等缺點，患者易于接受，越來越受到臨床工作者的親睞。Badylak等[19]研究發(fā)現，由來源于豬的小腸黏膜下層組成的生物支架用于治療內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄安全有效。但生物可降解支架有可能導致局部感染，影響傷口愈合；其價格昂貴、持續(xù)擴張作用時間較短、容易移位等限制了其在臨床上的廣泛應用。

臨床工作發(fā)現，單純使用藥物、內鏡下擴張或支架置入等對內鏡黏膜下剝離術后食管狹窄的防治效果均不理想。如單獨使用糖皮質激素有全身不良反應或局部黏膜壞死、出血、穿孔等風險；單獨使用擴張術或支架置入術療程長、時間久、痛苦大、花費高，部分患者因無法耐受而中止治療，最終食管狹窄復發(fā)。目前聯合防治策略已用于臨床，如內鏡擴張術聯合應用曲安奈德[20]、內鏡擴張術聯合注射MMC[21～23]、內鏡下切開術聯合支架植入術[24]等，均取得了較滿意的效果。

綜上所述，食管狹窄是內鏡黏膜下剝離術后難以避免的并發(fā)癥。不同防治方法有各自的優(yōu)勢和不足，臨床應根據患者具體情況選擇制定防治方法，以期達到最佳效果。

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