不同分期子宮內膜異位癥患者使用長方案和拮抗劑方案促排卵的妊娠結局比較

吳春香，丁衛，王琳，刁飛揚，高彥，孟艷，王煒，錢易，侯振，冒韻東，劉嘉茵

(南京醫科大學第一附屬醫院生殖醫學科，南京 210029)

子宮內膜異位癥(簡稱內異癥)是生育年齡婦女的多發病、常見病，其中約30%合并不孕，不孕癥人群中有20%～40%存在內異癥[1-2]。內異癥引起不孕的原因主要有以下幾個方面：(1)疾病本身的因素，如粘連、炎性反應、卵巢上的內異癥累及，可引起盆腔內免疫環境的改變，影響卵母細胞和胚胎質量；(2)內異癥手術如卵巢囊腫剝除術等引起卵巢儲備功能下降；(3)內異癥(非腺肌癥)對子宮內膜接受性和胚胎著床的影響；(4)子宮內膜異位病灶對取卵手術的影響。2015年中國內異癥的診治指南建議：對于內異癥生育指數(EFI)評分低、有高危因素的患者(年齡在35歲以上、不孕年限超過3年，尤其是原發性不孕者；重度內異癥、盆腔粘連、病灶切除不徹底者；輸卵管不通者)，應積極行輔助生殖技術助孕[3]。隨著輔助生殖技術的發展，促排卵方案不斷更新，對于內異癥人群目前很多文獻報道均是使用長方案或超長方案進行促排卵[4-7]，因為長方案的降調節使卵泡發育的一致性較好，同時降調節也可以減少內異癥造成的盆腔炎性反應。但該方案也存在一些爭議，比如卵巢刺激時間較長，延誤受孕時間；對“深度”降調的周期Gn使用劑量增大；獲卵數偏少，卵母細胞質量欠佳等[2，8]。而目前文獻報道使用拮抗劑方案的較少。本研究回顧性分析經手術證實不同分期的內異癥患者使用超長方案、短效長方案或拮抗劑方案進行IVF/ICSI助孕的妊娠結局。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析2014年1月到2016年6月在南京醫科大學第一附屬醫院生殖醫學中心進行IVF/ICSI治療的內異癥患者的臨床資料。納入標準：(1)均經腹腔鏡或經腹手術行內異癥分期，分期標準按照1996年美國生殖醫學學會(ASRM)的AFS評分體系[9]，AFS評分：Ⅰ期(微小病變)：1～5分；Ⅱ期(輕度)：6～15分；Ⅲ期(中度)：16～40分；Ⅳ期(重度)>40分；(2)首次行IVF/ICSI助孕治療；(3)使用長方案或拮抗劑方案促排卵；(4)年齡20～40周歲；(5)雙側竇卵泡計數(AFC)≥6枚；基礎FSH≤12 U/L。排除標準：(1)卵母細胞冷凍、體外成熟培養(IVM)或生育力保存周期；(2)移植前基因診斷(PGD)/胚胎植入前遺傳學篩查(PGS)患者。根據以上標準共納入在本中心進行IVF/ICSI治療的583個周期，并按照促排卵方案不同分為：超長方案組、短效長方案組和拮抗劑方案組。本研究通過醫院倫理委員會批準同意。

二、促排卵方案

1. 促排卵方案：(1)超長方案：黃體中期或月經來潮第1、2天開始使用長效GnRH-a(醋酸曲普瑞林，天津益普生)1.875 mg，30 d后再次使用長效GnRH-a 1.25 mg，14～21 d達到啟動標準即血雌二醇(E2)<183 pmol/L、LH<3 U/L、無直徑>10 mm的卵泡以及子宮內膜<5 mm后開始啟動。根據患者的年齡、體重、卵巢儲備功能及既往促排卵病史等以人絕經期促性腺激素(HMG)150～300 U±重組FSH(r-FSH)75～150 U啟動，并根據患者的卵巢反應進行調整。(2)短效長方案：前一周期的黃體中期開始注射短效GnRH-a(醋酸曲普瑞林，天津益普生)0.05 mg/d進行垂體降調節至注射HCG日。降調節14 d，達到啟動標準后開始促排卵，啟動劑量的選擇同長方案。(3)拮抗劑靈活方案：于月經第3天開始啟動促排卵，以r-FSH 100～225 U±HMG 75 U啟動，Gn應用4～5 d后陰道B 超監測卵泡和血清激素水平，在主導卵泡直徑≥12～13 mm時開始注射拮抗劑(醋酸西曲瑞克，默克雪蘭諾，德國)0.25 mg/d至HCG注射日。

2.觸發排卵時間：當至少3個主導卵泡直徑達18 mm時注射重組HCG(艾澤，默克雪蘭諾，德國)6 500 U。注射HCG后36～37 h經陰道超聲取卵，進行IVF/ICSI。取卵后行常規黃體支持。

3.胚胎移植：取卵后第3天選擇評分較好的胚胎1～2枚，在B超引導下進行胚胎移植術，術后常規行黃體支持，不同方案組黃體支持方案相同。若患者HCG日的血清E2≥18 000 pmol/L或HCG日直徑≥14 mm卵泡數大于15枚時，存在卵巢過度刺激風險時選擇全胚冷凍；若HCG日孕酮≥8 nmol/L或存在其他不適宜移植的情況如內膜過薄、發熱、腹腔內出血等，也選擇全胚冷凍。

4.妊娠結果隨訪：胚胎移植2周后測血清β-HCG，如未孕停用黃體支持。移植4～6周后行陰道超聲檢查，觀察到宮內孕囊和胎心搏動為臨床妊娠。臨床妊娠者繼續黃體支持至移植7～8周。發生在妊娠12周以前的流產為早期流產；活產定義為孕周滿28周，至少有1個存活新生兒分娩。

三、統計學分析

結 果

一、Ⅰ、Ⅱ期內異癥患者不同促排卵方案的比較

Ⅰ、Ⅱ期內異癥患者不同促排卵方案3組間比較，患者年齡、體重指數(BMI)、基礎FSH、抗苗勒管激素(AMH)、雙側AFC、獲卵數比較均無顯著性差異(P>0.05)。超長方案組的Gn用量和天數均顯著高于短效長方案組和拮抗劑方案組(P<0.05)。拮抗劑方案組的受精率顯著高于超長方案和短效長方案組(P<0.05)，但優質胚胎率組間比較無顯著性差異(P>0.05)(表1)。3組不同方案的種植率、臨床妊娠率、流產率及活產率比較均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。超長方案、短效長方案、拮抗劑方案組中因卵巢過度刺激綜合征(OHSS)風險取消新鮮周期的分別有22、65和33個周期；因其他原因(孕酮升高、發熱、未受精、無可移植胚胎、內膜因素等)取消新鮮周期數的分別有6、11和4個周期。

表1 Ⅰ、Ⅱ期內異癥患者各組間一般情況及實驗室指標比較[(-±s)， %]

注：與超長方案組比較，*P<0.05；與短效長方案組比較，#P<0.05

表2 Ⅰ、Ⅱ期內異癥患者不同促排卵方案的臨床結局比較[(-±s)，%]

二、Ⅲ、Ⅳ期內異癥患者不同促排卵方案的比較

Ⅲ、Ⅳ期內異癥患者不同促排卵方案3組間比較，患者年齡、BMI、AMH、AFC均無顯著性差異(P>0.05)。超長方案組的Gn用量和天數均顯著高于其它兩組(P<0.05)。3組方案的獲卵數比較無顯著性差異(P>0.05)，但均少于Ⅰ、Ⅱ期內異癥患者(P<0.05)。拮抗劑方案組IVF亞組的受精率和優質胚胎率均顯著高于超長方案組和短效長方案組(P<0.05)(表3)。3組不同方案的種植率、臨床妊娠率、流產率及活產率均無顯著性差異(P>0.05)(表4)。超長方案、短效長方案、拮抗劑方案組中因OHSS發生風險取消新鮮周期移植的分別有33、28和18個周期；因其他原因(孕酮升高、發熱、未受精、無可移植胚胎、內膜因素等)取消新鮮周期的分別有12、8和4個周期。

表3 Ⅲ、Ⅳ期內異癥患者各組間一般情況及實驗室指標比較[(-±s)，%]

注：與超長方案組比較，*P<0.05；與短效長方案組比較，#P<0.05

表4 Ⅲ、Ⅳ期內異癥患者不同促排卵方案的臨床結局比較[(-±s)，%]

討 論

在IVF周期中，內異癥可能對卵泡發育、卵母細胞、胚胎和內膜存在不良影響繼而影響妊娠結局。一項包括22個研究、2 377例內異癥患者和4 383例對照者的Meta分析發現，Ⅰ/Ⅱ期患者的妊娠率無顯著性差異，而Ⅲ/Ⅳ期患者的妊娠率顯著降低[10]。另一個Meta 研究顯示Ⅲ-Ⅳ期內異癥患者的受精率、種植率、妊娠率、獲卵數較輸卵管因素的患者均降低；其與Ⅰ-Ⅱ期內異癥患者比較，獲卵數、HCG日E2、受精率、種植率均明顯下降[11]，提示對于不同分期的內異癥患者其妊娠結局可能存在差異。

內異癥患者如何選擇合適的促排卵方案目前還存在爭議。GnRH-a用于治療內異癥很多年，在IVF治療過程中使用GnRH-a來抑制內異癥的活動被認為可以提高IVF的成功率[12-14]。2006年Sallam等[15]的研究發現對于內異癥患者，IVF前應用3～6個月的GnRH-a，其臨床妊娠率可以提高4倍；但是該分析的樣本量小，患者的生育力不明，研究的質量不高，且存在方法學的偏倚，可能影響結果。也有研究顯示，對于輕度的盆腔內異癥患者，IVF前給予GnRH-a預處理3個周期并不能改善IVF/ICSI的助孕結局[16]。

拮抗劑方案目前在臨床上應用越來越廣泛，其與長方案相比，更加靈活方便，且顯著減少了OHSS的發生率[17]。對于多囊卵巢綜合征(PCOS)患者、卵巢低反應人群，在國際上拮抗劑方案甚至已經成為主流方案[18-19]。內異癥患者是臨床上比較困難的病例，目前最常用的卵巢刺激方案是長方案或超長方案，使用拮抗劑方案的較少。本研究評估了拮抗劑方案用于內異癥患者的臨床結局，發現不同分期的內異癥患者使用超長方案、短效長方案、拮抗劑方案的妊娠結局均無顯著性差異，但超長方案的藥物用量顯著增加且治療時間更長，提示內異癥患者也可以選擇拮抗劑方案做為常規的卵巢刺激方案。

獲卵數與IVF/ICSI的妊娠結局密切相關，質量好的卵母細胞更容易形成高評分的胚胎。本研究中Ⅲ、Ⅳ期患者不論使用何種方案其獲卵數均低于Ⅰ、Ⅱ期患者，這可能與患者進行了卵巢手術影響了卵巢儲備功能有關。因此，在盆腔手術中應注意卵巢功能的保護，盡量避免電凝操作[20-21]。本研究還發現對于不同分期的內異癥患者，使用拮抗劑方案的IVF受精率均高于超長方案和短效長方案組，提示選用不同的促排卵方案可能有助于改善卵母細胞質量，但是還需要更大樣本的數據證實。

本研究中納入的手術患者均是卵巢功能相對較好的患者，并未納入卵巢功能減退的人群，可能使研究結果存在一定的局限性；同時內異癥是否合并其他的不孕因素也可能是影響妊娠結局的一個因素[22]。因此，內異癥患者的助孕策略需根據患者的年齡、疾病的程度、卵巢的功能，結合ASRM分期、AFS評分和EFI評分等綜合評估，設計合理的促排卵方案。

綜上所述，內異癥患者可以選擇拮抗劑方案做為IVF/ICSI的促排卵方案，其與長方案一樣可以獲得較好的妊娠結局，還能減少藥物治療的費用和時間，但還需要更大樣本的前瞻性研究來證實。

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