黃體酮陰道緩釋凝膠在FET周期不同內膜準備方案中黃體支持的效果分析

許科，陳莉，陳洋，黃曉陽

(南京醫科大學附屬常州市婦幼保健院生殖中心，常州 213000)

采用激素替代周期進行凍融胚胎移植(FET)內膜準備，因其簡單方便，子宮內膜容受性好，具有較高的妊娠率，在臨床上獲得廣泛應用[1]。該方法由于缺乏黃體功能，需完全依賴外來激素支持妊娠，因此在實施該技術時應用何種有效且安全的黃體支持方法對妊娠結局極為關鍵[2]。臨床上常用的黃體酮藥物在用藥劑量、種類、給藥途徑及用藥時間上目前尚無統一標準。受藥物種類、地域等因素及傳統觀念的影響，目前國內FET周期中黃體支持常使用口服黃體酮與針劑相結合，但患者對肌肉注射方案的接受度不高。黃體酮陰道緩釋凝膠在歐美國家被廣泛應用于IVF-ET后的黃體支持[3]，具有簡便、安全、有效等優點，患者接受度較好。本研究探討黃體酮陰道緩釋凝膠在FET周期(自然周期和激素替代周期)中黃體支持的效果，以期為本中心尋求更合適的內膜準備和黃體支持方案。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析2015年10月至2017年5月本院生殖中心260例激素替代FET周期患者(A組)及300例自然周期FET患者(B組)的臨床資料。

納入標準：(1)接受FET周期助孕；(2)年齡>18歲、<40歲；(3)有至少1～2個優質第3天(D3)卵裂胚可移植；(4)患者臨床資料完整。

排除標準：(1)合并子宮內膜息肉、子宮明顯畸形、宮腔粘連、輸卵管積水等對胚胎著床有影響的疾病；(2)合并嚴重內科疾病；(3)對性激素的使用存在明顯禁忌者；(4)夫妻雙方均有染色體異常；(5)反復進行移植均失敗；(6)既往有心理疾病或精神疾病確診史。

根據不同黃體支持方式將患者分為4個亞組：A組中黃體酮針劑+地屈孕酮組(A1組，186例)、A組中黃體酮陰道緩釋凝膠+地屈孕酮組(A2組，74例)；B組中黃體酮針劑+地屈孕酮組(B1組，234例)、B組中黃體酮陰道緩釋凝膠+地屈孕酮組(B2組，66例)。分析各組的黃體支持效果及妊娠結局。

二、FET方法回顧

1. 內膜準備：A組所有患者在月經第1天開始均給予戊酸雌二醇(拜耳，德國)2～8 mg/d口服，14 d后對患者實施B超檢查，測量其內膜厚度，待E2>366 pmol/L、內膜厚度≥8 mm后實施內膜轉化；B組自然周期FET患者在其月經第12天開始對其卵泡發育情況及內膜發育情況進行監測，排卵日內膜≥8 mm、E2>366 pmol/L時實施內膜轉化。

2. 內膜轉化：A1、B1組患者內膜轉化方案均給予黃體酮針劑(浙江仙琚制藥)+地屈孕酮(雅培，荷蘭)口服，患者使用黃體酮針劑肌肉注射60 mg/d，給予地屈孕酮口服10 mg，Bid；A2、B2組患者內膜轉化方案均給予黃體酮陰道緩釋凝膠(雪諾同8%，默克雪蘭諾，德國)+地屈孕酮，黃體酮陰道緩釋凝膠使用90 mg/d經陰道給藥，口服地屈孕酮10 mg，Bid。

3. FET及黃體支持：各組患者在內膜轉化3 d后接受FET手術。利用快速復蘇技術對之前行玻璃化冷凍的胚胎進行復蘇，在胚胎復蘇后第2天觀察評級，全部患者均至少移植1枚胚胎以上，但不超過3枚胚胎。全部患者胚胎培養均有至少1枚優質胚胎。A1、B1組患者黃體支持方法為黃體酮針劑肌肉注射60 mg/d+地屈孕酮口服10 mg，Bid；A2、B2黃體支持方法為黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg/d+地屈孕酮口服10 mg，Bid。持續黃體支持至移植后2周。

4. 妊娠判定：患者移植胚胎2周后靜脈采血檢測。血HCG水平<3 U/L屬于未妊娠，停止黃體支持藥物；血HCG水平≥3 U/L屬于生化妊娠，繼續黃體支持；在FET后1個月為患者實施B超檢查發現有妊娠囊或流產物絨毛或見宮外妊娠者屬于臨床妊娠；患者在停經后13周左右經B超檢查發現宮內有存活胎兒屬于持續妊娠；妊娠12 周內胚胎停育者為早期流產。

三、觀察指標

比較A1與A2、B1與B2組患者的一般資料及接受胚胎移植后的妊娠結局，包括臨床妊娠率、流產率及繼續妊娠率等。

四、統計學方法

結 果

一、患者一般資料及移植優胚情況比較

A組患者年齡20～40歲，平均(34.52±5.14)歲；不孕年限1～8年，平均(4.31±1.45)年。B組年齡20～39歲，平均(35.14±5.21)年；不孕年限1～7年，平均(4.12±1.37)年。

A1組與A2組患者間年齡、體重指數(BMI)、不孕年限、移植日內膜厚度、移植胚胎數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。B1組與B2組患者間年齡、BMI、不孕年限、移植日內膜厚度等比較，差異亦無統計學意義(P>0.05)(表2)。A1、A2、B1、B2組移植優胚數分別為(1.86±0.49)枚、(1.91±0.54)枚、(1.85±0.50)枚、(1.89±0.49)枚，4組間移植優胚數比較，差異均無統計學意義(F=0.410，P=0.746)(表1、2)。

表1 A組中不同黃體支持患者一般資料及移植優胚情況比較(-±s)

表2 B組不同黃體支持患者一般資料及移植優胚情況比較(-±s)

二、各組患者的妊娠結局比較

A組不同黃體支持亞組的妊娠結局比較，A1、A2兩組間生化妊娠率比較無統計學差異(P>0.05)；A2組臨床妊娠率、持續妊娠率均顯著高于A1組(P<0.05)(表3)。B1、B2兩組患者的生化妊娠率、臨床妊娠率及持續妊娠率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表4)。

表3 A組中不同黃體支持亞組患者的妊娠結局比較[n(%)]

注：與A1組比較，*P<0.05

表4 B組不同黃體支持患者妊娠結局比較[n(%)]

討 論

1983年，世界首例不孕患者接受FET獲得臨床妊娠成功[4]。隨著胚胎冷凍技術的發展，FET周期在提高胚胎利用率、增加妊娠成功率、降低卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生等方面，顯示出非常明顯的優勢。因此，目前FET有逐漸取代新鮮胚胎移植周期的趨勢[5]。

FET的成功與子宮內膜厚度及種植窗的開放有密切關系，FET周期主要采用3種內膜準備方案：促排卵周期、自然周期及激素替代周期[6]。自然周期需要對患者的卵泡發育情況連續監測，卵泡與內膜發育不同步或卵泡生長發育情況不佳均易導致周期取消；促排卵周期則需要為患者肌肉注射藥物并對其卵泡發育情況連續監測，該周期可能因為卵泡發育不佳而取消周期；促排卵周期及自然周期這兩種方案均需具有內源性黃體功能。激素替代周期的子宮內膜準備則是通過外源性雌激素進行，個體之間存在的差異并不明顯，因此該方案具有較強的操作性及可控制性，適用于既往子宮內膜厚度<8 mm者、存在排卵障礙者及月經不規律者。加之該方案用藥方便，無需對患者的卵泡發育情況進行持續監測，周期取消率較低，因此臨床應用也較廣泛，但接受激素替代周期的患者均需要依靠外源性黃體支持，也存在一定的局限性[7-9]。

黃體期需要充足的孕激素于子宮內膜上皮細胞產生作用，促進其轉變為分泌性內膜，同時對子宮內膜的種植窗開放及容受性需有一定誘導。在激素替代周期中，患者自身不會形成內源性黃體，因此內膜的轉化需要經外源性孕酮使用進行。有學者認為高雌激素水平將對子宮內膜的正常作用造成直接干擾，導致子宮內膜容受性明顯下降，在轉化中極易發生胚胎著床失敗等情況[10]。一定量的雌激素促進子宮內膜在一定程度內增生后，孕激素刺激子宮內膜種植窗的開放并促進胚胎著床與發育。在激素替代周期中，內膜需要受到大劑量外源性雌激素直接作用，因此需要為患者使用足夠的孕酮促進黃體轉化，針對部分雌激素用量較多且作用時間較長的患者，可考慮為其適當增加孕酮的使用促進內膜轉化[11]。

目前黃體酮制劑主要包括陰道置膠囊、口服片劑、口服膠囊、注射液、陰道置凝膠等，因黃體酮注射液有著更為理想的血藥濃度，藥物價格低廉，因此目前的FET周期黃體支持手段多為患者使用黃體酮注射液，而黃體酮口服制劑具有使用方便、服用無痛苦等優點，多與黃體酮針劑聯合用于FET周期黃體支持[12]。然而黃體酮針劑給藥極易導致局部發生紅腫，限制藥物的吸收；而黃體酮口服后則與其他口服制劑相似，極易導致患者出現肝臟首過效應等情況，黃體酮被肝臟大量代謝后，藥物濃度不穩定，降低其生物利用率，部分患者還會出現嗜睡等諸多中樞系統癥狀。隨著研究的深入，有學者提出可采用陰道給藥的方式進行黃體支持，陰道給藥較口服及肌肉注射有更低的流產率及更高的活產率，同時陰道給藥還具有促進宮頸粘液栓增加、鎮靜子宮、平衡殺傷因子之效，更利于早期保胎[13-14]。在所有陰道制劑中，以陰道緩釋凝膠的效果最為確切，且更適合廣大患者。

基于上述論證，本研究對我中心接受激素替代周期FET與自然周期FET的患者分別使用黃體酮針劑+地屈孕酮及黃體酮陰道緩釋凝膠+地屈孕酮治療，結果顯示對于激素替代周期患者而言使用黃體酮陰道緩釋凝膠+地屈孕酮者臨床妊娠率及持續妊娠率均高于使用黃體酮針劑+地屈孕酮的患者；而對于自然周期FET患者，不同黃體酮支持手段的妊娠率及持續妊娠率無明顯差異。結果提示，對于激素替代周期FET患者，給予黃體酮陰道緩釋凝膠的黃體支持效果優于黃體酮針劑，而自然周期FET患者則可根據患者具體情況選擇合適的黃體酮制劑。這可能是因為激素替代周期患者沒有內源性黃體功能，在持續使用單一的大劑量雌激素作用下，需要為患者提供更多的外源性黃體酮以幫助其內膜轉化成功，而使用黃體酮陰道緩釋凝膠能夠穩定、快速并持續地對子宮內膜及陰道產生直接作用，有利于提高患者的妊娠率[15]。而對于以HCG作為誘導的自然周期FET患者而言，因其有內源性黃體的產生，因此為其補充黃體酮陰道緩釋凝膠并沒有顯著效果[16]。

綜上所述，若FET患者有內源性黃體酮功能，可根據患者的接受情況、經濟條件等考慮是否使用黃體酮陰道緩釋凝膠；而對于缺乏內源性黃體酮功能的FET患者可為其使用黃體酮陰道緩釋凝膠，以減少子宮收縮，增加子宮內膜容受性，縮短胚胎著床的時間，減少異位妊娠的發生。

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