替莫唑胺劑量密度方案聯合順鉑治療復發高級別膠質瘤效果觀察

廖加群，黃立敏，易敏，吳坤勵， 曹雪 ，雷竹，楊潔

(1貴州省人民醫院，貴陽550002；2山東省軍區門診部)

高級別膠質瘤(WHO Ⅲ、IV級)約占原發性惡性腦腫瘤的70%，其惡性程度高，腫瘤的浸潤性生長、生長部位多變及復雜的生物學性等諸多因素影響其治療療效。對新診斷的高級別膠質瘤，手術聯合放化療仍是目前主要的治療方案[1]。即使經過綜合治療，高級別膠質瘤仍極易復發。復發的高級別腦膠質瘤患者需采用個體化治療方案，對于無法行再手術及放療的患者以全身治療為主，既往臨床常采用TMZ標準方案治療高級別腦膠質瘤，但治療效果不佳。目前臨床常用的治療膠質瘤推薦方案包括替莫唑胺(TMZ)劑量密度方案[2]、聯合治療方案、抗血管生成治療[3]等。研究[4]發現，O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶(MGMT)高表達可增加腫瘤細胞對烷化劑類的耐藥性，因此并非所有患者均對TMZ敏感。順鉑為金屬類廣譜抗癌藥，國內外臨床證實順鉑聯合TMZ治療復發高級別膠質瘤近期療效好，可延長患者無進展生存期(PFS)[5，6]。目前關于TMZ聯合順鉑治療復發高級別膠質瘤的相關報道較少。本研究采用TMZ劑量密度方案聯合順鉑化療治療復發的高級別膠質瘤患者，取得了較好療效。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月～2014年12月間我院收治的復發高級別膠質瘤(WHO Ⅲ、IV級)患者36例，其中男23例、女13例，年齡26～68歲；初次診斷后均行膠質瘤切除術，術后病理明確診斷為高級別膠質瘤，術后行放療聯合TMZ化療。膠質瘤復發后均行頭顱MRI，明確存在可測量病灶，卡諾夫斯基健康狀況量(KPS)評分≥70分，血常規、肝腎功電解質、心電圖等基線檢查無化療禁忌。將36例患者隨機分為A、B、C三組，每組各12例，三組患者一般情況差異均無統計學意義。本研究經本院倫理學委員會審查并獲批準，治療前充分與患者溝通，患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 給藥方法 A組患者采用TMZ劑量密度方案聯合順鉑化療：以治療第1天為D1，順鉑化療：D1、D2TMZ 75 mg/(m2·d)口服+順鉑40 mg/(m2·d)靜滴，D3～21TMZ 75 mg/(m2·d)口服28天為1個治療周期。B組患者采用TMZ劑量密度方案化療：以治療第1天為D1，D1～21TMZ 75 mg/(m2·d)口服，休息1周，28天為1個治療周期；C組患者采用TMZ標準方案化療：以治療第1天為D1，D1～5TMZ 150 mg/(m2·d)口服，28天為1個治療周期，如患者耐受良好，無明顯不良反應，第2周期將TMZ調整為200 mg/(m2·d)。三組均在首次使用TMZ第1、2 d及順鉑化療期間預防性使用5-HT3受體阻斷劑止吐。治療至疾病進展或不良反應患者無法耐受。

1.3 療效判斷及不良反應觀察方法 采用神經腫瘤評價標準[7]評價3組療效。評價標準分為完全緩解(CR)：可見病灶完全消失，持續4周，無新病灶，停用激素，臨床癥狀穩定或改善；部分緩解(PR)：可測量強化病灶下降≥50%，持續4周，不可測量的強化病灶無進展，無新病灶，在同一或更低劑量激素使用下，非增強病變穩定或改善，臨床癥狀穩定或改善；進展(PD)：腫瘤強化灶增加≥25%，或明顯增加T2/FLAIR非強化病灶，或出現新病灶，或臨床癥狀惡化；穩定(SD)：不能分為其他三類的。觀察3組治療總有效率(RR)，RR為(CR+PR)/總例數×100%，疾病控制率(DCR)為(CR+PR+SD)%。觀察患者的無進展生存時間及總生存時間，統計3組6個月的PFS、1年生存率。

觀察各組治療過程中不良反應發生情況不良反應分為毒性反應、消化道反應(惡心、嘔吐、便秘、腹瀉)、骨髓抑制(白細胞、粒細胞、血小板、血紅蛋白)、肝腎功能損害、癲癇的發生、頭痛、神經功能損害、疲乏。毒性反應按美國國家癌癥研究院通用毒性標準(NCI-CTC)3.0分為五級：0級，1級，2級，3級，4級。

1.4 統計學方法 采用SPSS19.0統計學軟件進行統計學處理。計數資料采用χ2檢驗，無進展生存時間及生存率的比較采用Long-Rank檢驗。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

治療后A組CR0例、PR6例、SD3例、PD3例，B組CR0例、PR3例、SD3例、PD6例，C組CR0例、PR3例、SD1例、PD8例。 A、B、C組RR率分別為50%、25%、25%，A組RR高于B、C組，P均<0.05；A、B、C組DCR分別為75%、50%、33.3%，A組DCR高于B、C組，P均<0.05，B組DCR高于C組，但差異無統計學意義(P>0.05)。A、B、C組6個月PFS率分別為66.7%、33.3%、25.0%，A組6個月PFS率高于B、C組，P均<0.05；B組6個月PFS率高于C組，但差異無統計學意義(P>0.05)。A、B、C組1年生存率分別為25.0%、16.7%、16.7%，A組的1年生存率高于B、C組，但3組間差異無統計學意義(P均>0.05)。

3組不良反應發生情況間差異無統計學意義。3組的毒性反應均為1～2級，經對癥處理后緩解，無因毒副反應致治療中斷或延遲者。消化道反應主要表現為惡心，A組4例患者使用順鉑期間及順鉑后3天發生1級嘔吐。骨髓抑制主要表現為白細胞及/或中性粒細胞減少，A組發生1例3級白細胞降低，A組、B組各有3例發生淋巴細胞減少。A組有2例、B組C組各有1例發生一過性轉氨酶輕度升高，治療后下降至正常。

3 討論

膠質瘤起源于神經膠質細胞和神經干細胞,是最常見的原發性顱內腫瘤，占原發惡性中樞神經系統腫瘤的80%以上[8],WHO中樞神經系統腫瘤分類中將膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，其中WHO Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質瘤，惡性程度高，生長呈浸潤性，手術難以徹底切除，預后差, 新診斷的高級別膠質瘤的治療采取手術切除結合術后放療、化療等多學科綜合治療[1]，但即使經標準治療后仍極易復發。對于復發的高級別膠質瘤，目前尚無統一標準治療方案，治療應結合腫瘤位置、患者體力狀況、既往治療手段及療效制定個體化治療方案，治療方法包括再次手術、放療、全身化療、靶向治療[3]、交替電場治療裝置[9]、姑息支持療法等。對于初治TMZ化療有效的患者，復發后選用TMZ再化療可采用常規劑量或劑量密度方案[10]。然而，近半數的膠質瘤中MGMT表達陽性，MGMT的高表達增加了腫瘤細胞對烷化劑的耐藥，故并非所有膠質瘤患者對TMZ均敏感，部分患者TMZ化療療效差[4]，對這類患者，有學者提出TMZ持續給藥耗竭、抑制MGMT表達而發揮一定的自身克服耐藥作用[11]，或聯合其他化療藥物等策略[6]。

順鉑為金屬類細胞周期非特異性藥物，通過與鳥嘌呤N7原子結合，引起DNA交聯，破壞DNA復制，致使細胞周期停滯導致細胞凋亡，有較強的廣譜抗癌作用，單藥或聯合其它藥物在頭頸惡性腫瘤、肺癌等多種惡性腫瘤臨床治療中廣泛使用。順鉑與TMZ抗腫瘤機制不同，順鉑可以抑制MGMT的活性，故MGMT高表達、對TMZ耐藥的患者對順鉑可能敏感，順鉑可能改善MGMT陽性的膠質瘤患者對TMZ耐藥的情況。

本研究納入病例數較少，病理類型混合WHO Ⅲ～IV級，部分WHOⅢ級病例混雜WHOII級成分，MGMT啟動子甲基化、IDH1基因、1p/19q狀態不完全明確，在一定程度上影響對結果的分析，有待進一步擴大樣本量，分層分析，以期篩選雙藥化療獲益人群。

綜上所述，TMZ劑量密度方案聯合順鉑治療復發高級別膠質瘤臨床效果好，效果優于單獨應用TMZ治療者。

參考文獻：

[1] Stupp R, Mason WP, van den Bent MJ, et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma[J]. N Engl J Med,2005, 352(10):987-996.

[2] Weller M, Tabatabai G, Kastner B, et al. MGMT promoter methylation is a strong prognostic biomarker for benefit from dose-intensified temozolomide rechallenge in progressive glioblastoma: The DIRECTOR trial[J]. Clin Cancer Res,2015,21(9):2057-2064.

[3] Taal W, Oosterkamp HM, Walenkamp AM, et al. Single-agent bevacizumab or lomustine versus a combination of bevacizumab plus lomustine in patients with recurrent glioblastoma (BELOB trial): a randomised controlled phase 2 trial[J]. Lancet Oncol,2014,15(9):943-953.

[4] Tuominen R, Jewell R, van den Oord JJ, et al. MGMT promoter methylation is associated with temozolomide response and prolonged progression-free survival in disseminated cutaneous melanoma[J]. Int J Cancer,2015,136(12):2844-2853.

[5] 楊生偉, 王凡, 韓鋒, 等. TMZ聯合順鉑治療復發性高級別腦膠質瘤的臨床分析[J]. 貴州醫藥, 2016(5):508-510.

[6] 楊群英, 牟永告, 李剛, 等. MGMT表達指導惡性膠質瘤的TMZ化療(附40例報告)[J]. 中華神經外科雜志,2011,27(2):112-115.

[7] Wen PY, Macdonald DR, Reardon DA, et al. Updated response assessment criteria for high-grade gliomas: response assessment in neuro-oncology working group[J]. J Clin Oncol,2010,28(11):1963-1972.

[8] Ostrom QT, Barnholtz-Sloan JS. Current state of our knowledge on brain tumor epidemiology[J]. Curr Neurol Neurosci Rep,2011,11(3):329-335.

[9] Stupp R, Wong ET, Kanner AA, et al. NovoTTF-100A versus physician′s choice chemotherapy in recurrent glioblastoma: a randomised phase III trial of a novel treatment modality[J]. Eur J Cancer,2012,48(14):2192-2202.

[10] Han SJ, Rolston JD, Molinaro AM, et al. Phase II trial of 7 days on/7 days off temozolmide for recurrent high-grade glioma[J]. Neuro Oncol,2014,16(9):1255-1262.

[11] Brandes AA, Tosoni A, Cavallo G, et al. Temozolomide 3 weeks on and 1 week off as first-line therapy for recurrent glioblastoma: phase II study from gruppo italiano cooperativo di neuro-oncologia (GICNO)[J]. Br J Cancer,2006,95(9):1155-1160.