上海地區PM_2.5致慢性阻塞性肺疾病急性加重的影響因素

孫嫻雯 葉曉芳 陳培莉等

摘要：目的 探討慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）發病與患者臨床特征和居住環境的關系。方法 納入自2015年1月2016年6月間就診的AECOPD患者352例，分析其居住環境和PM_2.5濃度與AECOPD的相關性。結果 PM_2.5濃度越高，AECOPD發生次數越多，人均居住面積與馬路街道的距離均與AECOPD相關。對納入臨床與居住因素行logistic多因素回歸分析獲得預警公式。結論 高濃度PM_2.5暴露是AECOPD的重要誘因，與居住因素等相關。預警公式的設立對AECOPD預測和防控具有重要意義。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾病；急性加重；空氣污染；PM_2.5中圖分類號：R563 文獻標志碼：A

慢性阻塞性肺疾病（ehronic obstructive pulmonary disease，COPD）因其高患病率和高病死率已成為重要的公眾健康問題。流行病學調查表明，環境中細顆粒物（particulate matter，PM）濃度升高與COPD急性加重（acute exacerbation of COPD，AECOPD）發生率和死亡率密切相關。直徑≤2.5 μm的細顆粒物（PM_2.5）更易沉積于細支氣管，破壞肺泡結構，進入血液循環，導致原有慢性氣道炎癥的加重。然而，國內外研究主要涉及短期或長期暴露、室內外污染物濃度差異等對COPD的影響，較少從患者角度為出發點關注空氣污染與AECOPD的相關性。因此，本研究通過分析上海地區AECOPD患者的臨床資料、居住情況及同步PM_2.5數據，觀察PM_2.5致AECOPD情況的相關影響因素。

1對象與方法

1.1研究對象

以2015年1月—2016年6月在上海不同區域的4家醫院就診或收住入院的AECOPD患者為調查對象，4家醫院包括上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院、浦東新區人民醫院、上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院寶山分院及靜安區老年醫院。入組標準：40～80歲，臨床確診COPD，即使用支氣管擴張劑后1秒鐘用力呼氣容積（FEV₁）與用力肺活量（FVC）比值小于70%，且FEV₁占預計值的百分比（FEV₁%預計值）小于80%；愿意配合研究，有能力（智力、認知力等）并可完成研究要求。排除標準：患有支氣管哮喘、肺部感染、肺囊性纖維化、活動性肺結核、肺惡性腫瘤，患有其他進展性心血管、神經系統、肝腎功能不全、免疫缺陷等疾病；長期家庭氧療或機械輔助通氣；平均每天外出活動少于2 h；過去1個月內離開本市多于10 d的患者。本研究實施通過了4家醫院的倫理委員會批準且受試患者均簽署了知情同意書。

AECOPD標準參照Anthonisen改良標準，即咳嗽、咳痰、喘息增加，超過每日癥狀正常變化范圍，或存在2個以上加重癥狀，并持續3 d以上，或在原有用藥基礎上，需加用短效支氣管擴張劑或糖皮質激素，即臨床認定為AECOPD。同期同步納入非急性加重的穩定期COPD患者（FEV₁%≤80%）作為對照組，常規門診隨訪患者，無明顯上述急性加重表現。

1.2臨床資料和居住情況

臨床資料包括性別、年齡、體質指數（BMI）、吸煙史（吸煙者、已戒煙、否認吸煙史）、吸煙指數（年×支數）、FEV₁%預計值（入組前最后一次檢測結果）。患者近期居住情況包括人均居住面積（≤15m²，15～30 m²，30～50m²，>50m²）；住房樓層（≤6層，>6層）；與最近主干道的距離（≤500 m，500～1000 m，>1000 m）。

1.3大氣PM_2.5質量濃度資料來源

由上海市浦東新區氣象局提供全市PM_2.5平均濃度水平，查詢2015年1月—2016年6月期間患者急性加重當天的同步PM_2.5日平均濃度。

1.4統計學分析

數據統計分析采用SPSS 17.0統計軟件。計量資料用均數±標準差表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料組間比較采用卡方X²檢驗。檢驗水準α=0.05。以兩組間的臨床資料和居住情況為自變量（均事先轉換為二分類變量），以COPD發展為因變量（穩定=0，AECOPD=1）行多因素lo-gistic逐步回歸分析，得出logistic回歸模型及PM_2.5致AECOPD的概率P值公式。

2結果

2.1臨床資料

共納入AECOPD患者352例，男性占51.4%，平均年齡（72±9）歲，≥65歲以上者占53.4%；BMI平均為（22.28±2.67）kg/m²，BMII>21 kg/m²者占75.3%。平均吸煙指數為500±42。其中55.1%已戒煙，仍有33.8%未戒煙。FEV₁%預計值平均為45.8±11.8，根據GOLD肺功能FEV₁%分級，Ⅲ級患者占比為44.19%，Ⅱ級、Ⅳ級患者分別占28.68%和30.11%。見表1。

污染時以男性AECOPD患者較多，優良質量時以女性多見（X²=8.243，P=0.016）。優、良組的平均年齡均為為（72±9）歲；污染組的平均年齡為（73±9）歲，組間比較差異無統計學意義（F=0.343，P=0.899）。I>65歲和<65年齡組分布差異無統計學意義（X²=5.227，P=0.073）。優、良組的平均BMI為（22.2±3.0）kg/m²、（22.2±2.7）kg/m²，污染組的平均BMI為（23.9±1.8）kg/m²，雖然組間BMI差異無統計學意義（F=1.274，P=0.068），但兩兩比較中污染組較優/良組的BMI增高（F=1.515，P=0.035），且各組均以BMI≥21為主（X²=10.504，P=0.005）。優、良組的平均吸煙指數為（485±88）年支、（493±24）年支，污染組的吸煙指數為（521±57）年支，各組吸煙指數差異有統計學意義（F=6.525，P<0.001），且污染時以吸煙者較多見，而優良質量時以戒煙或無吸煙者多見（X²=19.181，P<0.001）。各組的FEV₁%預計值分別為62.2±5.3、48.6±4.2、32.6±5.0，污染時的FEV₁%預計值平均值較優良組顯著下降（F=8.223，P<0.001），污染時以Ⅳ級患者為主，而優良時以Ⅱ/Ⅲ級患者為主（X²=14.475，P<0.001）。可見高齡、高BMI及吸煙年支數高、低FEV₁%預計值的COPD患者在污染空氣質量時有急性加重的趨勢。見表2。

2.3 AECOPD與居住因素的相關性

352例AECOPD患者的居住情況，人均居住面積<15 m²73例（20.7%）；15～30m²176例（50.0%）；30～50m²82例（23.3%）；>50²21例（6.0%），組間分布差異有統計學意義（X²=27.486，P<0.001）。居住樓層為6層及以下者242例（68.8%），6層以上者110例（31.2%），組間分布差異有統計學意義（X²=6.216，P<0.05）。房屋與主干道距離≤500 m 203例（57.6%），500～1000 m 91例（25.9%），>1000 m 58例（16.5%），組間分布差異無統計學意義（X²=2.161，P>0.05）。人均居住面積小、低樓層和與主干道距離越近是發生急性加重的高危險因素。見表3。

2.4 PM_2.5致AECOPD的預警公式

由于臨床與居住的混雜因素較多，為校正多因素對PM_2.5致AECOPD的影響，對有關因素賦值。性別：男性為1，女性為0；年齡：≥65歲為1，<65歲為0；BMI：≥21kg/m²為1，<21 kg/m²為0；吸煙：吸煙為1，非吸煙及戒煙為0；FEV₁%預計值：≤50%為1，>50%為0；PM_2.5濃度：≥75μg/m³為1，<75μg/m³為0；人均居住面積：≤30m²為1，>30 m²為0；居住樓層：≤6層為1，>6層為0；與主干道距離：≤500 m為1，>500 m為0。納入logistic多因素回歸分析（表4）。同期同步納入非急性加重的穩定期COPD患者（FEV₁%≤80%）302例作為對照組（常規門診隨訪患者，無明顯上述急性加重表現）。獲得PM_2.5致AECOPD的預警公式：

3討論

COPD是累及氣道、肺間質及血管的慢性炎癥性疾病，全球疾病負擔研究項目顯示，預計至2020年COPD將位居第3大致死和第5大致殘的疾病。作為危險因素之一，PM_2.5受到越來越多的關注。但目前國內有關PM_2.5與AECOPD的相關臨床特征及環境影響因素研究甚少。本研究結合患者的臨床和居住環境因素探討PM_2.5致AECOPD的預警公式。

結合AECOPD當天實時PM_2.5質量濃度進行分析，發現高齡、高BMI、吸煙者及肺功能等級差的患者在重度空氣污染時AECOPD呈現高風險趨勢。這一結果與以往研究一致，例如Xu等發現PM_2.5濃度每升高10μg/m³，AECOPD的急診就診量增加1.46%（95%CI0.13%～2.79%），這種風險對于女性和60歲以上老年患者更為明顯。研究發現，室內的PM_2.5濃度升高會加重肥胖（BMI≥30 kg/m²）合并COPD患者的夜間喘息癥狀。針對生物燃料與毒性氣體暴露的研究結果顯示，肺功能指標（包括FEV₁預計值、FEV₁/FVC）均與PM_2.5濃度和暴露時間呈反比，且會導致20%的受試者發展新的氣流受限。患者例數以污染組較多，存在混雜偏倚與暴露的關系，為控制多因素對于研究結果的準確性，各混雜因素進行分層分析，且均以百分比作為變量納入統計。

需要注意的是，既往研究者較多關注室外PM_2.5升高與疾病發病率和致死率的關系，而室內PM_2.5卻往往被忽略。室內外PM_2.5成分有所不同，依賴于顆粒物的濾過率和衰減率、室內生物燃料釋放、日夜作息及季節性的溫度和通風差異等。研究證實室內外PM_2.5濃度存在正相關，部分城市檢測到室內（尤其是廚房）均高于室外污染物濃度。室內有吸煙者的PM_2.5濃度較無吸煙者可高達10倍，室內吸煙時，煙草中的PM_2.5顆粒含量也與AECOPD正相關，中國傳統水煙、香煙與被動吸煙加重AECOPD的相對風險比分別為10.61、3.18和2.52。原因可能是由于PM_2.5減少宿主的免疫功能，造成抗氧化應答下降，進一步導致AECOPD的氧化應激擴增和毒性反應加重。室內PM_2.5的濃度與居住條件有關，本研究首次針對住宅類型進行相關性研究，主要基于居住人口密度與人均面積不同。研究表明，隨著人口居住密度逐漸增高，人均面積減少，尤其是廚房面積減少，對油煙所造成的PM_2.5顆粒蓄積有顯著影響，是女性COPD及加重高發的主要原因。人均面積較小，低樓層（廚衛通風欠佳）均不利于室內外PM_2.5顆粒物的清除與消散，易導致AECOPD高發。

此外，交通尾氣污染對AECOPD也產生影響。本研究結果顯示，居住處與交通主干道的距離，同樣影響PM_2.5導致AECOPD的風險。既往唯一國外報道表明，居住在距離主干道100 m以內健康成人，FEV₁較400 m以外的對照者下降23.2mL，并以每年5.0 mL的速率下降，PM_2.5平均濃度每升高2μg/m³，FEV1下降13.5 mL（2.1mL/年），不過該研究未涉及COPD人群研究。國內一項納入交通繁忙社區的為期9個月的研究發現，PM_2.5每升高四分位間距濃度，COPD患者呼出氣冷凝液中白介李-8（IL-8）增加0.17 mg/mL（95%CI 0.02～0.33）。本研究從居住與主干道距離的角度進行研究，初步探索了交通因素對AECOPD的影響。但由于我們納入的患者在主干道距離上各組均以污染組AECOPD患者居多，所以統計未見顯著差異，但仍可見在污染組中距離主干道越近，急性加重所占比例越高。

我們之前的研究發現，在上海地區寒冷季節室內溫度與患者的自我癥狀評分呈正相關，而夏季室內濕度與之呈負相關。AECOPD前1周的平均溫度<15℃，平均濕度>60%，這種效應具有滯后的特點。

綜上所述，在上海地區，AECOPD與PM_2.5質量濃度呈正相關，且與人均居住面積、居住樓層及與距離主干道相關，可見高濃度暴露是加重空氣污染導致AECOPD的重要危險因素。校正所有臨床及居住因素對PM_2.5致AECOPD的影響因素后，預警公式的獲得可用于AECOPD早期預測，對空氣質量污染導致AECOPD概率進行預警，對有效防控策略的制定具有重要價值。