胰島素樣生長因子-1及其受體在腫瘤中的研究進展

鄒曉嵐，葉茸茸，王 洋 綜述，段林燦△ 審校

(云南省腫瘤醫院/昆明醫科大學第三附屬醫院：1.腫瘤胸外科；2.腫瘤內科；3.腫瘤教學管理科，昆明 650118)

胰島素樣生長因子(insulin-like growth factor，IGFs)系統由胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、胰島素樣生長因子-2(IGF-2)兩個配體及其相應的受體IGF-1R、IGF-2R，以及6類胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP1～6)組成。多項研究表明，IGFs不僅與人體的正常生長有關，而且是腫瘤細胞的自分泌或旁分泌因子，與腫瘤細胞的增殖、浸潤、轉移等方面關系密切。其中，IGF-1與IGF-1R為重要組成部分。

1 IGF-1與IGF-1R的結構與功能

IGF-1廣泛存在于人體的各個組織中，但主要由肝臟和骨髓合成，由70個氨基酸組成，相對分子質量為7 649，編碼基因位于12q，是一類能夠促進細胞增殖、分化和血管形成等多種生物活性，具有自分泌特點的單鏈多肽生長因子。IGF-1R是由α、β兩個亞單位組成的具有四聚體結構的跨膜酪氨酸激酶蛋白，它介導IGF-1和絕大部分IGF-2的生物學活性，目前主要認為IGF-1R有以下功能：(1)促進細胞分裂、增殖；(2)誘導與維持細胞表型的轉化和腫瘤發生；(3)抗細胞凋亡。

2 IGF-1與IGF-1R參與腫瘤發生、發展的機制

在細胞周期中，IGF-1能夠促進DNA的合成，上調周期素D1的表達，縮短細胞周期中第一間期到DNA合成期的時間[1]。IGF-1R表達于各型細胞的表面，且具有酪氨酸酶活性，當IGF-1與IGF-1R結合后，IGF-1R的酪氨酸酶活性增強，胰島素系統被激活，從而促進細胞的有絲分裂，發揮抗凋亡作用，正常細胞即出現惡性轉化[2]。IGF-1R介導的第1條下游信號通路即為磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)信號通路，能夠促進細胞分裂、增殖，細胞周期控制及抑制細胞凋亡；第2條即為絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節激酶(MAPK/ERK)信號通路，主要誘導細胞分化[3]。可能機制如下[4]：(1)將細胞周期蛋白D1及其依賴性激酶的水平上調，釋放E2F轉錄因子，表達下游靶基因如細胞周期蛋白[5]；(2)降低如p57和磷酸酶-張力蛋白基因等細胞周期負反饋調節基因的表達[6]；(3)抑制半胱氨酸蛋白酶(Caspase)-7[7]、Caspase-9[8]等表達；(4)激活核因子-κB[9]、環腺苷酸反應元件結合蛋白[10]等抗凋亡因子。同時，細胞外基質的破壞是腫瘤發生侵襲及遠處轉移的關鍵步驟。基質金屬蛋白酶類是參與破壞細胞外基質的重要蛋白水解酶，主要是通過降解細胞間基質成分及基底膜的Ⅳ型膠原導致惡性腫瘤向鄰近組織浸潤進而發生遠處轉移。姬媛媛等[11]用IGF-1R抑制劑作用于肝癌細胞發現，能下調部分基質金屬蛋白酶的表達，阻止肝癌細胞的轉移。

3 IGF-1及IGF-1R與腫瘤

3.1肺癌與IGF-1和IGF-1R的關系 目前，肺癌已成為我國乃至全世界城市人口臨床發病率和病死率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細胞肺癌(NSCLC)占80%～85%[12]。大量實驗表明，在肺癌組織中可檢測到高表達的IGF-1R和IGF-1蛋白與mRNA。湯敏等[13]通過對82例NSCLC老年患者進行研究發現，患者外周血IGF-1水平較對照組明顯升高；并且NSCLC組中淋巴結及遠處轉移，侵犯胸壁、心包及大血管、TNM Ⅲ～Ⅳ期的患者血清IGF-1水平明顯高于分期較低的患者，這提示IGF-1可能與腫瘤發展程度相關。這與多項研究結果一致。同時，何仲琴[14]還發現，相對于常用的腫瘤標志物癌胚抗原(CEA)來說，IGF-1的診斷特異度更高，IGF-1高水平組術后1年生存率明顯低于IGF-1低水平組。這也為NSCLC患者的預后提供了一定的參考價值。 在肺癌患者循環血中有IGF-1表達增加的情況，提示IGF-1可能通過自分泌和旁分泌等方式作用于肺癌細胞，并通過激活相應受體而影響肺癌的進展。

3.2乳腺癌與IGF-1和IGF-1R的關系 乳腺癌是危害女性健康最常見的惡性腫瘤之一，發病率逐年上升，且有年輕化趨勢。于正洪等[15]通過Max VisionTM免疫組織化學的方法對100例患者乳腺組織和對應的癌旁組織中所表達的IGF-1R進行檢測，并分析其與乳腺癌臨床病理特征的關系，結果表明：IGF-1R在100例患者乳腺組織中陽性表達率為86.0%，癌旁組織中陽性表達率為3.0% ，差異有統計學意義(P<0.05)。此外，IGF-1R在乳腺癌組織中的表達與腫瘤分期、人表皮生長因子受體-2(HER-2)表達、細胞核增殖抗原Ki-67、年齡均無明顯相關性(P>0.05)，與雌激素受體(ER)相關，且ER陽性患者IGF-1R表達率明顯高于ER陰性患者(P<0.05)。

基因分子分析是腫瘤標本病理檢查中越來越重要的組成部分，乳腺癌標本中ER、孕激素受體(PR)和HER-2表達的表征為乳腺癌提供了關鍵的預后和預測信息。研究發現，在乳腺腫瘤針吸活檢及手術切除標本中，ER、PR、HER-2均有明顯升高且呈高度一致性，是強促乳腺癌基因[16]。已知ER信號路徑與IGF-1R信號路徑二者之間存在相互作用的關系，微RNA(miR)-29a可能作為中間分子參與胰島素信號通路，調節ER陽性乳腺癌細胞的生長及侵襲，IGF-1R是miR-29a的上游信號分子[17]。劉蕾等[18]檢測了乳腺癌患者腫瘤組織中IGF-1R和ER蛋白的表達情況，并探討其與多西他賽聯合表柔比星(TE方案)新輔助化療療效的相關性后表明，在IGF-1R不表達的情況下，ER陰性患者的病理完全緩解(pCR)率明顯高于ER陽性患者；若僅考慮IGF-1R的表達情況，其低表達或高表達對pCR率無明顯影響。ER陰性且IGF-lR高表達患者的pCR率最高(31.3%)，明顯高于其他所有患者(P<0.01)。證明ER陰性且IGF-1R高表達的乳腺癌患者對TE方案的敏感性最高。因此，不同類型的乳腺癌患者對同種化療方案的反應具有差異，利用特定的基因學指標探索新輔助化療方案的有效性，有助于對特定的高敏感人群進行個體化治療。

3.3腦腫瘤與IGF-1和IGF-1R的關系 IGF-1被認為是腦損傷動物模型的神經保護性分子，它能夠促進神經系統的生長發育并可能是潛在的治療靶點。Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)和MAPK是腦損傷后被激活的IGF-1信號傳導的下游靶標。腦損傷后IGF-1短期效應為保護作用，長期則有可能通過Akt/mTOR路徑介導癲癇活動增加導致神經毒性， 故在設計腦損傷神經保護治療時也應考慮癲癇風險[19]。

臨床常見的腦腫瘤主要包括膠質瘤、腦膜瘤和垂體瘤(包括侵襲性和非侵襲性)等幾類，多項研究表明，不同類型的腦腫瘤IGF-1/IGF-1R水平具有差異，由于血腦屏障的破壞，血液中IGF-1水平可能存在異常。蔣霞等[20]采用免疫放射分析(IRMA)法對173例不同類型腦腫瘤患者血清中IGFs的表達水平進行檢測，同時與30例健康對照者的血清IGF-1水平并進行比較。結果發現：與對照組相比，膠質瘤組、侵襲性垂體瘤組血清中IGF-1水平遠高出正常水平，差異均有統計學意義(P<0.05)。非侵襲性垂體瘤組患者的血清IGF-1水平明顯高于對照組，而腦膜瘤組血清IGF-1水平與對照組相似，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。不同類型的腦腫瘤血清中IGF-1水平明顯不同，可作為各種腦腫瘤的輔助診斷及預后評估指標。以原發性腦腫瘤中最常見的膠質瘤為例，目前替莫唑胺(TMZ)是膠質瘤主要和最有希望的治療藥物，然而，在治療過程中容易產生獲得性抵抗。受體酪氨酸激酶(RTKs)的激活被認為參與了抗癌藥物的抵抗性，因此，RTKs的抑制可能是克服或減弱獲得性耐藥性的治療策略。研究采用BMS-536924(一種ATP競爭性的IGF-1R抑制劑)觀察膠質瘤尤其是TMZ抗性神經膠質瘤體內外的抗癌活性，結果發現BMS-536924可有效降低TMZ敏感和抗性膠質瘤細胞的存活力，誘導TMZ抗性細胞的劇烈凋亡，并且還顯著抑制TMZ抗性細胞的遷移。重要的是，BMS-536924在體內明顯抑制膠質瘤腫瘤生長[21]。因此，抑制IGF-1R可能為改善腫瘤治療效果提供新思路。

4 第二原發腫瘤(SPC)與IGF-1和IGF-1R

SPC是指在原發腫瘤診斷同時或之后出現，產生于其他部位的腫瘤，它不是原發腫瘤的轉移或復發[22]。研究表明，由于遺傳和行為風險因素持續存在的影響，化學和放射治療的長期副作用及診斷敏感性的提高，SPC的風險預計會進一步增加[23]。IGF信號通路中的IGF-1可能與之相關[24]。以乳腺癌為例，研究表明，相對于初發乳腺癌的患者而言，已診斷為乳腺癌的患者在對側乳腺發生SPC的風險明顯增高，僅小部分是由于治療副作用或生活方式導致，基因方面IGF-1也可能是原因之一[25]。從生物學角度來說，哺乳動物腺體的發育主要是由雌激素活化IGF-1和生長激素來調節的，其機制可能是通過上調青春期雌激素和IGF-1水平，促進IGF-1效應，使年輕女性更易發生乳腺癌SPC。原位雜交實驗證明，IGF-1主要由基質細胞(成纖維細胞)以旁分泌方式分泌而發揮作用，惡性轉移乳腺癌組織中的IGF-1主要是通過內分泌作用進入循環血中的[24]。由此推斷，基質細胞先旁分泌IGF-1導致乳腺癌中表達水平上調，進而以內分泌方式促進IGF-1入血導致乳腺癌SPC的發生。

5 腫瘤靶向治療與IGF-1和IGF-1R

越來越多的研究表明，IGF-1、IGF-1R及其信號通路與惡性腫瘤的生長、浸潤、轉移等密切相關，其作為抗腫瘤治療的作用靶點效應也逐漸成熟。IGF信號通路在肝細胞癌的發生過程中起重要作用。臨床證明，僅少部分肝癌患者可獲得有效治療，如病灶切除或肝移植，但術后仍有極大的復發率。EL TAYEBI等[26]以IGFs軸成員尤其是微RNAs(microRNAs，miRNAs)在肝癌中的表達情況為研究焦點，miRNAs有阻止IGF信號通路異常表達的傾向性，且在IGF信號通路下游有一個或多個信號靶點。因此，小分子核糖核酸是一種相對較新的識別及阻止肝癌的有效的根治方法。IGFBP3可通過IGF依賴性或非依賴性機制調節細胞生長，研究顯示，在具有順鉑抵抗性的肺癌細胞中IGFBP3水平明顯降低。WANG等[27]通過關注IGF1信號級聯反應研究IGFBP3缺失是否會加速小鼠肺腫瘤生長，以及IGFBP3的表達是否會加強具有順鉑抵抗性的肺癌細胞的應答。他們將IGFBP3導入裸小鼠體內并將其與KrasG12D小鼠模型結合進行腫瘤負荷實驗，結果表明，過度表達IGFBP3能夠增加肺癌細胞對順鉑的敏感性，且能部分阻斷IGF信號通路而誘導細胞凋亡。這為了解肺癌的發病機制及治療方向提供了新的潛在的手段，對臨床診斷也具有重要意義。

6 小 結

目前，多項文獻報道證實IGF-1/IGF-1R在前列腺癌、結腸癌、乳腺癌及肺癌等多種惡性腫瘤中均有明顯高表達[28-29]，且其表達水平隨腫瘤的惡性程度而升高，提示IGF-1/IGF-1R與腫瘤的發生、發展關系密切，可以作腫瘤早期診斷及預后的輔助指標。其在不同類型腫瘤中表達水平的差異有助于病變性質的劃分，同時，隨著對IGF-1/IGF-1R信號通路研究的深入，利用單克隆抗體、反義寡核苷酸等特異地干預其傳導通路，作用于多個效應靶點，抑制腫瘤細胞增殖，加速細胞凋亡及預防腫瘤的浸潤與轉移，結合放療、化療等傳統治療手段，可能為特定的敏感人群提供更加個體化的治療方式。

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