靈芝多糖降血糖機制的研究進展

劉亞萍，張澤生，2，3，*，李雨蒙，張文菱子，王夢

（1.天津科技大學食品工程與生物技術學院，天津300457；2.天津科技大學食品工程與生物技術學院，食品營養與安全教育部重點實驗室，天津300457；3.天津食品安全低碳制造協同創新中心，天津300457）

糖尿病是一種嚴重威脅人類健康的慢性代謝疾病，主要特征為高血糖，由胰島素分泌不足或胰島素作用障礙所致，包括I型和II型兩種[1]。I型糖尿病為少年發病型，是胰島素分泌絕對不足引起的。II型糖尿病為成年發病型，占糖尿病病例的90%以上，是胰島素分泌缺陷或胰島素功能障礙引起的[2]。糖尿病通常還伴隨著多種并發癥，如冠心病、腦血管和外周血管病變、腎病和視網膜病變、糖尿病骨質疏松等[3]。近年來，隨著經濟的發展，生活水平的提高及人均壽命的延長，糖尿病發病率迅速增長，已成為世界各國越來越嚴重的一個公共衛生問題[4]。我國雖是世界上糖尿病患病率較低的國家，但糖尿病患者的人數已居世界第二位（僅次于美國），增長速度驚人[5]。目前，糖尿病及其并發癥的治療效果并不理想，常規降糖藥物具有低血糖、血糖波動大、胃腸道反應等多種副作用，且造價較高[6]。因此，開發新型、安全、高效的降血糖藥物和保健食品，對于預防和改善糖尿病，延緩其并發癥發生發展具有重要意義。

靈芝（ganoderma lucidum），又名芝草、菌靈芝、木靈芝、赤芝、鐵菌等，是多孔菌科真菌靈芝的干燥子實體[7]。現代醫學認為，靈芝是滋補強身、扶正固本的珍貴藥品，長期服用有輕身延年益壽之功效[8]。近年來，國內外大量研究表明，靈芝多糖是靈芝的有效成分之一，其種類很多，有水溶性多糖、酸性多糖和堿性多糖[9]。目前，已分離得到的靈芝多糖有200多種，主要以雜多糖形式存在。其中大部分為β型葡聚糖，少數為α型葡聚糖[10]。單糖組成主要包括：巖藻糖、木糖、甘露糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖、葡萄糖酸、半乳糖酸、葡萄糖胺、半乳糖胺等[11]。一些藥理學研究發現，靈芝多糖在免疫調節、抗輻射、抗衰老、降血糖以及抑菌抑癌等方面有著極其重要的生理作用[12-16]。本文主要針對靈芝多糖的降血糖機制做了簡要概述。

1 提高胰島素水平，降低血糖含量

糖尿病的持續高血糖狀態，可導致血液中葡萄糖醛基或酮基與體內蛋白質分子中賴氨酸或羥賴氨酸的ε-氨基進行非酶糖基化反應[17]。長期的高血糖還會引起全身多系統的代謝障礙，導致大血管和微血管病變[18]。高血糖時超氧化物的產生也會使得多元醇通路和相關蛋白激酶等激活[19]，引起細胞功能紊亂，嚴重影響糖尿病患者的生活質量，甚至危及生命。因此控制血糖是預防和治療糖尿病及其并發癥的首要任務。靈芝多糖可以依據機體內血糖濃度的高低，有效調節胰島素分泌，長久維持血糖的穩定，預防糖尿病及其并發癥的發生及發展[20]。

單峰[21]等將24只大鼠隨機分為正常對照組、妊娠期糖尿病模型組、靈芝多糖治療組。分別檢測其0、7、14 d空腹血漿血糖和胰島素水平。結果顯示：靈芝多糖治療組大鼠空腹血糖明顯降低，胰島素水平顯著增高（P＜0.01）。從而得出結論：靈芝多糖具有緩解妊娠期糖尿病的作用，其機制可能和上調胰島素水平有關。羅佳等[22]采用經鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠模型，觀察靈芝多糖對2型糖尿病大鼠心肌組織中晚期糖基化終級產物及其受體表達的影響，探討其防治糖尿病大鼠心肌病變的作用機制。研究結果表明：靈芝多糖可有效降低血糖、升高血漿胰島素水平，抑制心肌組織中晚期糖基化終級產物及其受體的表達，從而實現其保護糖尿病大鼠心肌健康的作用。鄭麗等[23]利用高糖高脂飲食建立2型糖尿病大鼠模型，研究靈芝多糖對其心肌纖維化的保護作用。結果顯示：中、高劑量的靈芝多糖可顯著提高2型糖尿病大鼠胰島素水平，降低血糖含量，增強體內過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，明顯改善心肌交聯程度，有效預防糖尿病及其并發癥。Schwede F等[24]通過研究發現靈芝多糖可結合G蛋白偶聯受體，在多種細胞第二信使的參與下，激活并增加蛋白激酶A、蛋白激酶B和磷脂酰肌醇激酶3，提升胞內環腺苷酸濃度，抑制細胞鉀離子通道，引起胞外鈣離子內流，從而提高機體胰島素水平，降低血糖含量。

2 降低機體氧化應激水平，修復胰島損傷

糖尿病患者體內普遍存在著氧化機制的代謝紊亂，主要表現為各種抗氧化酶活性低下、氧化應激增強、自由基清除障礙等[25]。高糖環境還會造成體內活性氧連鎖反應，在一定程度上促進糖尿病及其并發癥的發生。預防和治療糖尿病，可以從病源著手，干預氧化應激，消除病因，恢復血糖、血脂水平；也可以從病理著手，阻斷氧化應激發生、清除氧化應激產物等[26]。靈芝多糖可通過有效的抗氧化作用，顯著降低體內氧化應激水平，修復胰島損傷，改善胰島β細胞功能，從而調節機體血糖水平。

唐志剛等[27]通過高脂飼料聯合小劑量鏈脲佐菌素所誘導的2型糖尿病大鼠模型，研究靈芝多糖的降血糖機制。結果顯示：靈芝多糖可有效提高血清和胰腺中谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶和過氧化氫酶的活性，顯著降低一氧化氮和丙二醛水平。經HE染色等形態學檢測顯示靈芝多糖還能明顯減輕2型糖尿病大鼠胰島萎縮，增加胰島β細胞的數目。楊斌等[28]通過研究發現：一方面，靈芝多糖可以顯著提高由鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠胰腺酶促防御體系中超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶濃度，從而恢復機體內的防御平衡，減少自由基的產生，保護胰腺組織免受鏈脲佐菌素引起的病變和損傷。另一方面，靈芝多糖還可以通過下調胰腺組織內的一氧化氮合成酶基因表達水平，減少一氧化氮的釋放，最終減少因過量一氧化氮而引起的胰腺細胞凋亡。馮艷等[29]研究靈芝多糖對鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠胸主動脈內皮損傷的保護作用及對糖尿病大鼠胸主動脈氧化應激的影響。結果表明，靈芝多糖可使糖尿病大鼠模型體內過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平顯著提高，血清總膽固醇和甘油三酯水平明顯降低。經HE染色觀察，靈芝多糖高劑量組在光鏡下主動脈內膜增厚，內皮損傷、中膜增厚的情況有所改善。從而結論：靈芝多糖可減輕糖尿病大鼠體內氧化應激水平，且有減輕脂質過氧化作用，對糖尿病胸主動脈并發癥的發生發展有一定的預防作用。

3 改善胰島素抵抗

糖尿病患者往往伴隨著糖代謝的紊亂，體內組織細胞對血糖利用能力降低，血脂代謝異常，血漿自由脂肪酸水平升高[30]，并以有毒的神經酰胺、長鏈脂酰輔酶A及神經鞘脂類形式堆積于肌肉、肝臟、胰腺和動脈等處，導致胰島素受體的數量和活性降低，從而降低組織對胰島素的敏感性，引起胰島素抵抗[31]。而胰島素抵抗又會進一步導致胰島β細胞功能下降，患者的胰島素代償機制崩潰，最終發生Ⅱ型糖尿病[32]。靈芝多糖能夠有效改善胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，抑制糖異生作用，從而達到降血糖目的[33]。

滕寶松等[34]利用鏈脲佐菌素致糖尿病大鼠模型，探討靈芝多糖的降血糖機理。結果顯示：靈芝多糖可通過降低體內肝臟和骨骼肌中蛋白酪氨酸磷酸酶的基因表達水平，降低骨骼肌蛋白酪氨酸磷酸酶活性，進而調控胰島素受體β亞基的磷酸化水平，降低胰島素抵抗指數。另外，靈芝多糖還可以有效改善2型糖尿病大鼠體內與代謝紊亂綜合癥相關的血脂生化指標，如降低機體內自由脂肪酸、甘油三脂、總膽固醇、低密度脂蛋白水平，提高高密度脂蛋白水平，緩解胰島素抵抗。曹慧等[35]采用高脂飼料喂養大鼠4周后，腹腔注射鏈脲佐菌素誘導建立2型糖尿病大鼠模型，分組給予不同劑量靈芝多糖4周，觀察血糖及血清生化指標。結果顯示：隨著靈芝多糖劑量的增大，其降血糖作用逐漸增強，且能顯著降低總膽固醇和低密度脂蛋白水平，與陽性對照藥物格列苯脲相比，靈芝各劑量組降低血脂的作用略弱。推測其可能在一定程度上緩解了胰島素抵抗，增加了胰島素分泌指數。劉聰等[36]利用地塞米松聯合胰島素誘導3T3-L1脂肪細胞產生胰島素抵抗，研究靈芝多糖對3T3-L1胰島素抵抗細胞模型磷脂酰肌醇激酶和葡萄糖轉運蛋白表達的影響，探討靈芝多糖改善胰島素抵抗的分子機制。結果顯示，靈芝多糖可通過提高磷脂酰肌醇激酶和葡萄糖轉運蛋白的表達，參與胰島素抵抗狀態下3T3-L1細胞的葡萄糖代謝，改善3T3-L1脂肪細胞胰島素抵抗，使得細胞對葡萄糖的攝取量明顯減少，從而達到降血糖目的。

4 增加糖代謝酶活性，加速葡萄糖分解

糖尿病患者長期暴露于高血糖、高血脂環境下，使得葡萄糖生成和利用機制發生代謝紊亂，葡萄糖激酶活性存在缺陷，導致葡萄糖-6-磷酸酶過表達，從而破壞葡萄糖激酶對葡萄糖-6-磷酸向葡萄糖轉化的抑制作用[37]。持續的內分泌功能惡化改變了糖酵解酶和糖異生酶的活性，加劇了代謝紊亂，從而導致外周組織葡萄糖利用率降低[38]。靈芝多糖能夠增強葡萄糖代謝相關酶的活性，提高外周組織對糖的利用，加速葡萄糖的分解[39]。

張靈芝等[40]應用四氧嘧啶誘導建立糖尿病大鼠模型，隨機分組并給予不同劑量的靈芝多糖，觀察其血糖、胰島素和葡萄糖激酶等指標的變化。結果顯示：靈芝多糖可有效降低血糖含量，且隨著靈芝多糖劑量的增大，降血糖效果越發顯著。其可能機理是靈芝多糖能明顯增強葡萄糖激酶活性，促進葡萄糖磷酸化，生成6-磷酸葡萄糖，加速葡萄糖的利用和肝糖原的合成。Seto[41]等利用肥胖型糖尿病小鼠來研究靈芝多糖水提物的藥理作用。研究表明，靈芝多糖水提物能夠通過抑制肝肽基因和肝臟磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表達，降低血清葡萄糖的水平，從而改善2型糖尿病小鼠的血糖狀況。Hikino H[42]研究發現靈芝子實體多糖能增加正常小鼠和四氧嘧啶誘導糖尿病小鼠的血漿胰島素水平，提高肝葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶和葡萄糖-6磷酸脫氫酶的活性，降低肝6-磷酸葡萄糖和糖原合成酶的活性，但不影響己糖激酶和糖原磷酸化酶的活性，并通過強化參與肝臟糖代謝的各種關鍵酶的活性，加速葡萄糖代謝，從而達到降血糖目的。

5 討論與展望

綜上所述，靈芝多糖可通過提高胰島素水平，降低氧化應激水平，改善胰島素抵抗，增強糖代謝酶活性等途徑來實現降血糖作用。由于糖尿病的病因較多、發病機制復雜，單一靶點的化學藥物不易取得較為滿意的治療效果。目前大量實驗報道已充分證實天然植物多糖對糖尿病具有較好的治療作用，同時副作用較少。因此，從植物多糖中探求新的天然抗糖尿病藥物將成為新的熱點，為尋找降血糖新藥開辟了一種新的途徑。而靈芝多糖降血糖作用靶點多，改善糖尿病癥狀明顯，還可增強糖尿病患者體質，如果將其制品應用于食品、保健品中，將會滿足糖尿病患者，開發前景非常廣闊。

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