使用孕激素預防或治療妊娠疾病的擴展指南提案

Adolf E. Schindler

(德國埃森醫學研究與教育研究所，埃森 D-45122，德國)

引 言

基于先前發布的歐洲孕激素學會專家共識[1]和中國專家共識[2]，綜合最新的文獻，將對部分內容進行更新，并提出更合適的概念。

此外，討論的內容將不僅限于先兆流產和復發性流產，還包括早產和先兆子癇。以下幾點做了明確的闡述：治療與預防的概念；孕激素使用的持續時間和劑量；微?；S體酮對比地屈孕酮；將對每一種臨床情況進行討論。

本提案涉及下列臨床情況：

1.先兆流產治療

2.復發性(習慣性)流產

a)根據既往有出血或宮縮和流產史的預防；

b)當已經發生先兆流產(出血、宮頸閉合、宮縮和超聲提示胎兒完好)時開始的治療。

3.早產

c)在有早產史或宮頸縮短情況下的預防；

d)當分娩過程已經啟動、但胎膜完好時的治療。

4.先兆子癇預防

可以考慮使用哪些孕激素用于孕婦的預防或治療？

選擇用于孕婦的孕激素，主要取決于每種孕激素的部分其他效應。不能使用具有雄激素、抗雄激素和糖皮質激素作用的孕激素[3]?？偟膩碚f，主要使用以下孕激素：黃體酮、地屈孕酮和17-α羥孕酮己酸酯。

如今，微?；S體酮和地屈孕酮處于領先地位，現在這些相關的指南將討論它們：

1.黃體酮(肌肉注射、陰道和口服)

2.地屈孕酮(口服)

先兆流產治療

在先兆流產的女性中使用孕激素的主要適應癥是“治療”，因為此時疾病已經發生。必須進行超聲檢查明確有活的胚胎存在，并通過婦科檢查明確子宮頸處于關閉狀態[4]。

有陰道給于微粒化黃體酮的數據。每日陰道微?；S體酮的治療劑量范圍介于200～600 mg之間[2，5]。

臨床逐步趨向于使用更大劑量的微?；型?陰道給藥600 mg/d乃至800 mg/d)[6]。

如果使用地屈孕酮，推薦以下步驟：起始一次口服給藥40 mg地屈孕酮，此后每天2次，每次20 mg。如果人們重視這些妊娠結局，似乎應該繼續這種治療一直到孕第37周。

幾項研究[7-9]表明，有先兆流產的婦女妊娠晚期早產的發生率明顯升高，胎膜早破(PROM)、產前出血、胎兒宮內發育遲緩、低出生體重的發生率增加，圍產兒死亡率升高，并且在一項研究中發現先兆子癇的發生率也較高[8]。此外，早產和分娩低出生體重兒的發生率明顯高于對照組，而且PROM的發生也存在顯著性差異[9]。

因此，一旦先兆流產的治療有效，那么口服地屈孕酮應該持續到孕37周[4]。

復發性(習慣性)流產

根據定義，當出現連續兩/三次或以上自發性流產時，應診斷為復發性(習慣性)流產。

必須明確區分以下兩方面：

預防：有復發性(習慣性)流產史的女性應在試孕的月經周期排卵后及注射HCG后開始使用地屈孕酮2×20 mg/d。如果HCG沒有升高，則停地屈孕酮；如果HCG升高，應繼續預防性使用地屈孕酮，并持續到37孕周。如果之前已排除或已知無其他疾病(如子宮縱隔、肌瘤和遺傳疾病)，這種方案便是最方便和最有效的預防方法。

治療：近期發表了兩項大型研究[6，10]。一組是應用800 mg/d微?；S體酮研究[6]，在孕檢呈陽性后、在孕6周內開始治療，治療組與安慰劑組的出生率無顯著性差異(黃體酮組65.8%，而安慰劑組為63.9%)。另外一組是地屈孕酮的研究[10]，治療組從證實妊娠后4-～6周開始地屈孕酮每天2次，每次10 mg，持續到孕20周，與安慰劑組和健康對照組比較。結果發現，地屈孕酮組流產率明顯下降(6.9% vs.16.8%；P=0.04)，健康對照組的流產率為3.5%。地屈孕酮組(用至20周)比黃體酮組(用至12周)的治療時間長，最有可能是導致顯著的臨床療效的原因。

結論：對有復發性(習慣性)流產史的妊娠女性應盡早使用2×20 mg/d的地屈孕酮。

早 產

孕激素預防早產：1990年對17-α羥孕酮己酸酯作用的一項薈萃分析顯示可明顯減少早產，明顯改善胎兒結局[11]。但是從該研究未獲得重大的臨床結論。如今，不再推薦使用17-α羥孕酮己酸酯進行長期治療。此后，每天陰道給予100 mg或200 mg 的微粒化黃體酮的幾項研究首先發現對有早產史的女性具有臨床療效[4，12]。

使用孕激素預防早產的第二個指標是宮頸縮短。已經報道孕激素具有顯著臨床療效[13]。在一些國家，如中國，已經應用陰道持續釋放凝膠(90 mg/d)或微粒化黃體酮[2]取得成功經驗。另一些人是陰道給予微?；S體酮600 mg，每日3次。

地屈孕酮廣泛地用于黃體支持和妊娠維持，中國專家建議每日2次，每次20 mg[2]。我個人也支持每日2次，每次 20 mg地屈孕酮的方案，但根據公布的數據，在許多國家都使用每日口服給藥20 mg(每日2次，每次10 mg)方案。

中國專家建議使用孕激素到8～10孕周，因為8～10周是黃體-胎盤轉換的關鍵時期，內源性孕酮甚至可以減少或只是保持不變[14]。因為在妊娠后期妊娠并發癥的風險高[7-9]，所以我們的理念是繼續孕激素治療至孕37周。

在2016年有關陰道給予黃體酮(OPPTIMM-研究)的一項多中心、隨機、雙盲研究中沒有發現預防早產的效果[15]。所以，與先兆或復發性(習慣性)流產相似，使用黃體酮預防早產有效性尚未得到驗證[15]。

孕激素治療早產：在有宮縮存在但胎膜完好的情況下，宮縮可以被抑制，此時在宮頸縮短的病例中可以觀察到宮頸伸長。這一點可以在宮縮開始時使用孕激素聯合宮縮抑制劑或者單獨使用孕激素達到。我們自己的臨床經驗和他人的數據[16-17]已經證實了這一點。

結論：

1.對于有早產風險(早產史，宮頸縮短)的女性，每日口服地屈孕酮40 mg(每日2次，每次 20 mg)能夠預防早產；但包括最近的數據，黃體酮預防早產的有效性并未得到證實。應在大約孕16周開始預防，直到孕37周。

2.有宮縮但胎膜完整的女性可以在宮縮開始時，通過每日口服地屈孕酮40 mg(每日2次，每次 20 mg)聯合使用宮縮抑制劑或單獨使用進行有效治療。地屈孕酮治療應持續至孕37周。

先兆子癇預防

已知黃體酮可以降低女性和男性的收縮壓和舒張壓[18]。在1957年曾使用肌肉注射黃體酮成功治療有癥狀的孕婦[19-20]。同時先兆子癇妊娠中的高血壓通過每日肌肉注射黃體酮20 mg和40 mg的治療得到有效控制[18，21]。

但只有在2014年才進行了一項研究地屈孕酮預防先兆子癇的前瞻性隨機研究[22]。取卵后最長5天內開始每日口服地屈孕酮30 mg 直到孕16周，對照組給予安慰劑，共有330名孕婦參加了這項研究。先兆子癇的發生出現了非常顯著地降低(P=0.001)[22]?？赡苡捎谥委焹H到孕16周就停止了，所以對預防早產無效。

一項回顧性研究分析了生育門診的570名孕婦采用地屈孕酮或地屈孕酮加17-α羥孕酮己酸酯治療至孕14～16周作為預防治療組，對照組是采用安慰劑的570名孕婦。治療組與安慰劑組的先兆子癇發生率分別為8.4%和14.2%[23]。地屈孕酮與地屈孕酮/17-α羥孕酮己酸酯組之間無統計學差異(6.9%vs.9.9%；P=0.2)[23]。此外，一份病例報告證實在以往妊娠中曾發生過先兆子癇合并產后動脈高血壓、使用甲基多巴控制血壓升高的一位婦女中，使用地屈孕酮(30 mg/d)直到孕37周有效預防了先兆子癇的發生[24]。她在這次妊娠期間，從妊娠早期直到孕37周每天一直使用30 mg地屈孕酮。不需要任何抗高血壓藥物，并分娩出一個發育良好的嬰兒[24]。

結論：早期使用地屈孕酮并持續到孕37周可能獲得最佳的預防先兆子癇效果(P=0.001)[22]。然而，尚未顯示有預防早產的效果，這與孕期16～37周開始治療[4，12]預防早產的臨床效果類似。

因此，未來對40 mg/d(2×20 mg)地屈孕酮的研究應從孕早期開始一直使用到孕37周。

(田秦杰 譯審)

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