探討導致器官移植排斥的免疫學原因

徐秋夢 李德紅

（華南師范大學生命科學學院 廣東廣州 510631）

人教版高中生物學教材強調器官移植所面臨的最大問題是免疫排斥，但未就器官移植產生排斥的免疫學原因做深入探討。高中生物學教師常將器官移植產生的免疫排斥反應僅總結為發生細胞免疫，或對器官移植排斥的免疫學原因有疑惑。其實，器官移植產生排斥不僅因細胞免疫，還有體液免疫。人教版高中生物學必修3 第2 章第4 節免疫調節中提到器官移植所面臨的問題，其中講到器官移植會產生免疫排斥反應（教材第39 頁）。 高中教師在講授這部分內容時，常將導致器官移植產生排斥的免疫學原因直接歸結為細胞免疫，或對導致器官移植排斥的免疫學原因有疑惑，那么導致器官移植產生排斥的免疫學原因究竟是什么？

1 器官移植分類

在器官移植手術后，受者免疫系統可識別移植物抗原并產生應答，移植物中免疫細胞也可以識別受者組織抗原并產生應答，此為移植排斥反應。 根據移植物的來源，可以將移植分為自體移植、同系移植、同種移植、異種移植［1］。

1）自體移植：指移植物取自受者自身，這種移植不會發生免疫排斥反應。

2）同系移植：指遺傳基因完全相同或是近似的個體間的移植，例如單卵孿生間的移植。這種移植通常不發生免疫排斥反應。

3）同種異體移植：指同種內遺傳基因不同的個體間的移植，這種移植一般會發生移植免疫排斥反應。

4）異種移植：指不同種屬個體間的移植，由于異種動物間往往存在巨大的遺傳背景差異，這種移植會發生嚴重的免疫排斥反應。

臨床上的器官移植類型多屬于同種異體移植，本文主要對同種異體移植所導致的免疫排斥反應做深入探討，文中所提器官移植均屬于同種異體移植類型。

2 器官移植排斥反應發生的細胞免疫理論

器官移植產生的免疫排斥反應為“細胞性免疫排斥”是人們普遍接受的觀點，這主要是由于免疫學權威Medawar 明確支持器官移植的細胞免疫理論。 細胞免疫理論認為導致受者產生移植排斥反應的關鍵是細胞，發生的是“細胞性免疫排斥”，其發生過程主要分為3 個階段：識別階段、活化階段、效應階段［2］。

2.1 識別階段 當供者將器官移植給受者時，供者器官和受者器官由于組織相融性復合物（MHC）抗原不同，從而引發“細胞性排斥反應”，來源于供者的MHC 抗原通過抗原提呈細胞（APC）形成抗原-組織相容性復合物（Ag-MHC complex）并提呈給受者T 淋巴細胞。 T 淋巴細胞上的抗原受體（TCR）接受APC 所提呈的抗原，并通過其上的CD3分子將此信號傳遞到T 淋巴細胞內。 此為“細胞性排斥反應”的第一信號刺激，該階段即為“細胞性排斥反應”的識別階段。 除此之外，T 淋巴上的CD4、CD8 分 子 和APC 表 面的MHCII、MHCI 類 分子的配對、T 淋巴細胞與APC 之間的細胞粘附分子都可加強兩者的結合［2-3］。

2.2 活化階段 當受者的T 淋巴細胞識別了APC 表面的MHC-抗原肽復合物后，APC 表面的B7 分子與T 細胞表面的CD28 分子結合，同時，T淋巴細胞活化合成白細胞介素（IL-2）等細胞因子，此為“細胞性排斥反應”的第二信號刺激。 IL-2 產生后可通過自分泌和旁分泌作用，與T 細胞上的IL-2 受體分子結合，促使T 淋巴細胞活化和增殖。 通過上述雙信號刺激，T 淋巴細胞最終分化為致敏性T 淋巴細胞或者效應性T 淋巴細胞［2］。

2.3 效應階段 在IL-2 等細胞因子的作用下，T淋巴細胞活化并大量增殖。其中，一部分在中途停止，不再分化，成為記憶細胞，另一部分則持續增殖分化成致敏性T 淋巴細胞，包括CD8+T 細胞（細胞毒性T 細胞，Tc），CD4+T 細胞（輔助性T 淋巴細胞，Th）和調節性T 淋巴細胞（Tr）。其中Tc 細胞能夠與靶細胞結合釋放出絲氨酸二酯酶、 穿孔素等，導致供者移植物細胞的細胞液外流等反應發生，最終對移植物起到殺滅作用。

在器官移植的細胞免疫理論中，移植物產生免疫排斥和丟失最主要就是發生了以上過程。 多年來，該理論已普遍應用于醫學中，例如針對器官移植細胞免疫反應開發新型免疫抑制劑，使得器官移植中的急性“細胞性排斥反應”的發生率逐漸降低［4］。然而，盡管多種藥物控制了細胞免疫的各個過程，排斥反應仍然在器官移植中發生，它仍然是影響移植物長期有功能存活的主要因素。可見，器官移植發生的免疫排斥不僅僅是“細胞性排斥”，由此，近年來人們逐漸將視角擴展至器官移植產生的體液免疫，打破陳規，積極探索器官移植中的體液免疫現象。

3 器官移植排斥反應發生的體液免疫理論

器官移植的體液免疫理論直至近年來才逐漸被醫學界重視，Medawar 的學生Terasaki 是器官移植體液免疫理論的堅定支持者，他認為支持體液免疫理論不是對Medawar 的抨擊，而是更新，并相信其導師如果活在今日，也會將以往具有的觀點更新［5］。 器官移植的體液免疫理論認為導致受者產生移植物排斥的關鍵是抗體，近年來，關于器官移植中抗體導致移植物丟失的研究逐漸增多，其中，針對HLA 抗原產生的抗體導致器官移植失敗的研究愈趨成熟，而非HLA 抗體產生的排斥反應也逐漸被發現。

3.1 針對HLA 抗原產生的HLA 抗體導致移植失敗 HLA 抗原稱為人類白細胞抗原，也被稱為組織相容性抗原、移植抗原和組織抗原。需要注意的是，HLA 抗原不是白細胞所特有的抗原，人體其他許多組織都有HLA 抗原［6］，它是人類主要組織相容性抗原。 HLA 抗原具有多態性，特定的人體具有特定的HLA 抗原，器官移植的體液免疫理論就是基于此而發展起來的［7］，即HLA 抗原不同的個體間進行器官移植會導致“體液性排斥反應”的發生。近年來，越來越多的研究證據證明了此觀點，例如：在腎移植后，15 位發生細支氣管閉塞的排斥患者中有10 位被檢測到了HLA 抗體的產生，而12 位未發生細支氣管排斥的患者，體內沒有檢測到HLA 抗體的產生［8］。 在826 例發生腎移植免疫排斥反應的患者中有96%的人群出現了抗體［7］。 另外，研究也說明，抗體不僅與腎移植具有相關性，也與心臟移植、肺移植和肝移植產生的慢性排斥反應密切相關［4］。

3.2 非HLA 抗體導致移植物失去功能 在體液免疫理論中，HLA 被認為是導致器官移植失敗的主要原因，但研究發現，除HLA 抗體外，還有許多非HLA 抗體能和內皮細胞抗原相互作用而參與抗體介導的排斥反應，例如：血管緊張素Ⅲ型受體抗體是移植物失功的危險因素。類似導致“體液性排斥反應”的非HLA 抗體不斷被發現，例如聚集蛋白、波形蛋白、凝集素內皮因子、Fms 樣酪氨酸激酶3 配體、細胞間黏附因子等［9］。

綜上所述，器官移植中抗體介導的“體液性排斥反應”的確不容忽視。甚至在一些特定的器官移植研究中認為導致移植失敗的主要原因可能是抗體，例如：腎移植中，由抗體介導的急性體液免疫排斥反應被認為是移植腎功能失去的主要原因，急性“體液性排斥反應”會使受體發生微血管炎，腎小球炎和管周毛細血管炎。除此之外，急性體液免疫排斥還可延展為慢性移植物損傷，對受者造成極大傷害［10］。 在醫學領域，針對器官移植的“體液性排斥反應”已經有了一些預防和應對方法，對器官移植“體液性排斥反應”有較好的抵抗效果，例如：術前進行HLA 配對，實時監測受者體內的DSA 抗體（供者特異性抗體）指標［4］，采用藥物抑制受者體內的T 淋巴細胞依賴抗體反應，通過血漿置換清除循環HLA 抗體，利用IVIG（靜脈輸注免疫球蛋白）抑制抗體，清除B 淋巴細胞等［11］，由此可見，器官移植的“體液性排斥反應”的確存在，“體液性排斥反應”也是器官移植產生排斥的免疫學原因。

4 “體液性排斥反應”與“細胞性排斥反應”共同作用

器官移植發生的免疫排斥反應是相當復雜的，以往認為導致器官移植排斥和失敗的免疫學原因僅是因發生細胞免疫的觀點顯然不全面，需及時更新。根據近年的研究，器官移植排斥和失敗的主要原因是“細胞性排斥反應”和“體液性排斥反應”共同作用的觀點已逐漸取得共識。 例如：Lefaucheur 將腎移植分為4 種類型，T 細胞介導的血管性排斥反應、T 細胞介導的無血管炎排斥反應、抗體介導的血管性排斥反應、抗體介導的無血管炎排斥反應［12］。 因此，發現器官移植的“體液性排斥反應”，并不是將過去較成熟的器官移植產生“細胞性排斥反應”的觀點直接丟棄，而是在此基礎上的拓展更新。

前文提到，在細胞免疫排斥發生的效應階段，T 細胞活化并大量增殖形成Tc、Th、Tr。 事實上，Th 可分為Th1 和Th2 這2 種類型，Th2 型細胞主要作用于B 細胞，輔助B 細胞產生抗體，從而發揮“體液性排斥”的作用。 可見，正如體液免疫與細胞免疫是協調統一的整體，器官移植中，產生的“細胞性排斥”和“體液性排斥”同樣是統一且不可分割的。

5 建議

器官移植所面臨的免疫排斥問題作為高中生物學免疫調節一節中與社會聯系緊密的一部分，能夠引發學生興趣，提高學生生物學科學素養。然而，倘若僅從教材提供的幾個問題進行教學，會降低這部分內容對學生生物學科學素養的培養效果，并且，教師若堅定認為器官移植產生的排斥反應是細胞免疫或心存疑惑，也會使這部分內容的教學達不到最好的效果。 因此，針對此部分內容，提出以下建議。

5.1 對教材編寫的建議 器官移植所面臨的免疫排斥問題作為一部分內容被收入免疫調節一節中加強了科學、技術、社會之間的聯系，能夠提高學生的生物學科學素養，但是這部分內容未對導致器官移植發生排斥的免疫學原因做深入探討，造成教師困擾的同時也與現階段科學研究脫節。在醫學等領域，這部分內容是研究熱點，教材修訂時可以以課外探索、 資料閱讀等形式涉及這部分內容，或提示學生課后進行深入學習，這樣更加強了學生的STS 理念，同時，對器官移植免疫研究歷史的探索也能讓學生感受到科學是發展的，有益于提升其科學本質觀。

5.2 對教師教學的建議 教師在教授這部分內容時，可引導學生了解器官移植排斥反應的探索歷程。這樣不僅能完成書本現有內容，也能讓學生深入了解導致器官移植產生排斥反應的綜合原因等科學知識，與此同時，學生也能通過探索科學歷史理解到科學是不斷發展進步的，科學本質觀得到提升。