大肝癌的綜合性微創(chuàng)介入治療研究及預(yù)后分析

冀春亮， 陳正光

原發(fā)性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每年全世界的新發(fā)原發(fā)性肝癌有600000余例，82%以上患者在發(fā)展中國家，其中我國占55%[1]。肝癌已成為惡性腫瘤中導(dǎo)致死亡的第二位“殺手”[2]。由于肝癌惡性程度高、浸潤和轉(zhuǎn)移早，缺乏特異性臨床表現(xiàn)等原因，致使大多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，且多數(shù)為直徑超過5 cm的大肝癌。

從傳統(tǒng)治療來看，外科切除(包括肝移植)仍然是肝癌根治的首選方式，然而由于諸多因素的限制，僅有10%～30%的原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌患者具有外科手術(shù)機(jī)會(huì)[3]。湯釗猷院士多次指出“肝癌是全身病變”，其新的治療理念是“既要盡可能消滅腫瘤，又要最大限度保存機(jī)體”，故肝癌的治療模式正趨向微創(chuàng)及多學(xué)科共同協(xié)作的綜合治療[4]。近幾年，國內(nèi)外已有多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道：對(duì)于直徑≤3.0 cm的單發(fā)小肝癌，一些區(qū)域性局部治療的方法，如射頻消融(radio-frequency ablation，RFA)的療效與手術(shù)切除的療效相當(dāng)，可達(dá)到根治性的治療效果并已得到多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可[5]。但對(duì)臨床上很常見的大肝癌(≥5.0 cm)，其介入治療方法、治療模式的選擇及其療效目前國內(nèi)外報(bào)道尚少，更未見遠(yuǎn)期療效的報(bào)道。綜合性微創(chuàng)介入治療大肝癌以提高對(duì)大肝癌的療效是重要的臨床研究課題。

本研究旨在探討綜合性微創(chuàng)介入治療大肝癌及其合并癥的具體療效，明確綜合性微創(chuàng)介入治療大肝癌及其合并癥的臨床價(jià)值；同時(shí)對(duì)大肝癌患者的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。

材料與方法

1.一般資料

入組標(biāo)準(zhǔn)：①HCC的診斷符合由中國抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)制定的原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。②年齡18～75歲。③無外科手術(shù)指征或患者無手術(shù)意愿。④≤3個(gè)病灶，有且只有一個(gè)病灶直徑>5.0 cm，規(guī)定其為主瘤，其余為子瘤。⑤沒有重要血管、臟器和淋巴結(jié)侵犯，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。⑥肝功能Child-Pugh A/B級(jí)。⑦凝血功能無異常。所有患者均簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者身體條件無法耐受介入手術(shù)、肝功能Child-Pugh C級(jí)。②肝內(nèi)彌漫性腫瘤灶。

搜集2014年8月-2016年7月北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院符合肝癌介入治療標(biāo)準(zhǔn)的50例原發(fā)性大肝癌患者，腫瘤最大徑5.1～16.7 cm，平均(8.52±2.68) cm，共計(jì)92個(gè)腫瘤，多發(fā)病灶者選其中最大徑腫瘤為觀察目標(biāo)。男43例、女7例，年齡39～73歲，平均(58.48±8.83)歲。全部患者隨訪4～24個(gè)月，平均(13.26±4.94)個(gè)月。TACE與RFA聯(lián)合組(研究組)：20例先行TACE治療后再行RFA治療；TACE組(對(duì)照組)：30例行單純TACE治療。兩組病例的性別、年齡、慢性肝病情況、治療前的主瘤直徑、乙型肝炎表面抗原(HbsAg)、AFP情況、門靜脈癌栓、肝功能分級(jí)(Child-Pugh法)及腫瘤數(shù)目經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 方法

研究組患者先行經(jīng)肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolazition，TACE)，一周后肝功能正常者緊接著行RFA治療，對(duì)于腫瘤形態(tài)不規(guī)則的病灶予以單針多次射頻治療。一次TACE治療后在規(guī)定時(shí)間內(nèi)行一次RFA治療為一個(gè)療程，研究組每位患者必須接受一次以上療程。若聯(lián)合治療后增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查提示病灶仍有血供，患者條件仍符合納入標(biāo)準(zhǔn)則進(jìn)行第二療程治療，否則，可根據(jù)患者肝功能水平及臨床綜合情況，考慮單獨(dú)或混合行TACE或RFA治療。對(duì)照組行單純TACE治療。

3.藥品及實(shí)驗(yàn)設(shè)備

藥品：吡柔比星10 mg/瓶、絲裂霉素2 mg/瓶、卡鉑50 mg/瓶、超液態(tài)碘化油10 mL/瓶、2%利多卡因等。對(duì)比劑采用碘普羅胺(300 mg I/mL，100 mL)。

實(shí)驗(yàn)儀器：①Philips Allura Xper FD20大平板數(shù)字血管造影機(jī)；②RFA-Ⅰ型多極射頻腫瘤消融系統(tǒng)及RFA-1315型多極射頻腫瘤消融電極(北京博萊德光電技術(shù)開發(fā)有限公司)，射頻工作頻率330 KHZ，最大輸出功率300 W；電極針采用15G的套針，配有一個(gè)電極導(dǎo)線與射頻發(fā)生器相連，內(nèi)套針頂端有13根細(xì)針展開呈“傘狀”包繞腫瘤，針尖可隨腫瘤大小調(diào)節(jié)，通常分為三級(jí)。通電后電極針能將射頻熱能均勻播散到腫瘤組織內(nèi)，一次治療最大可形成直徑4.0 cm的凝固壞死灶；體外電極(負(fù)極板)即回路電極板大小為45 cm×15 cm；③超聲：日本東芝公司EUB-5500型超聲診斷儀，配備EUP-B514凸陣穿刺探頭；④3.0T MR儀；⑤Siemens 64排雙源CT。

4.療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

術(shù)后于1個(gè)月通過CT、MRI，觀察腫瘤縮小情況、病灶血流情況、腫瘤內(nèi)碘化油沉積情況以及腫瘤組織壞死和存活情況，并結(jié)合WHO實(shí)體瘤療效國際標(biāo)準(zhǔn)及《肝癌綜合性介入治療規(guī)范》療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定[7]。①完全緩解(CR)：腫瘤病灶基本消失或最大雙徑乘積縮小≥75%，病灶內(nèi)碘化油沉積密實(shí)，MRI檢查顯示腫瘤組織完全或大部分壞死，DSA無腫瘤血管和腫瘤染色。②部分緩解(PR)：腫塊最大雙徑乘積縮小≥50%但<75%，病灶內(nèi)碘化油沉積密實(shí)，充填面積≥腫塊面積的80%，MRI檢查顯示腫瘤組織大部分壞死，僅在腫瘤周緣有少許腫瘤血管和腫瘤染色。③穩(wěn)定(SD)：腫塊最大雙徑乘積縮小≥25%但<50%，病灶內(nèi)碘化油非均勻性沉積，充填面積≤腫塊面積的50%。MRI檢查顯示腫瘤組織部分存活，部分壞死，壞死區(qū)域約占30%～50%。④進(jìn)展(PD)：腫塊不均勻性增大，病灶內(nèi)碘化油呈散在斑點(diǎn)狀或無碘油沉積，充填面積≤腫塊面積的10%，MRI檢查顯示腫瘤組織大部分存活，腫瘤血管明顯增多，腫瘤染色明顯，可見新的腫瘤病灶。

以AFP的含量變化即治療前后AFP的差值作為衡量療效的標(biāo)準(zhǔn)。

以治療后生存期作為衡量療效的標(biāo)準(zhǔn)。治療后患者生存期的長短反映了治療的最終效果，所以是最有價(jià)值的療效標(biāo)準(zhǔn)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計(jì)量資料用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料當(dāng)行或列無序時(shí)采用卡方檢驗(yàn)，行或列有序時(shí)采用秩和檢驗(yàn)；用Log-rank檢驗(yàn)比較患者生存率，并進(jìn)行Cox回歸多因素分析。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.治療后腫瘤的有效縮小情況

本組資料以CR及PR為有效縮小，并計(jì)算有效縮小率。采用Ridit分析進(jìn)行比較，TACE+RFA組腫瘤有效縮小率明顯高于與TACE組有效縮小率，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000，表1，圖1)。TACE+RFA組的病例經(jīng)治療后，其腫瘤有效縮小率明顯優(yōu)于TACE組的病例。

表1 兩組患者腫瘤縮小情況評(píng)價(jià) (例)

2.AFP變化

兩組患者治療術(shù)后1個(gè)月復(fù)查AFP水平。采用兩獨(dú)立樣本的秩和檢驗(yàn)比較兩組病例治療前后AFP差值，TACE+ RFA組治療前后AFP差值明顯高于TACE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.02，P=0.043)。

3.術(shù)后生存率

對(duì)所有患者建立詳細(xì)的臨床資料檔案，并通過電話及門診等方式進(jìn)行隨訪、追蹤，直至患者死亡，隨訪至2012年2月，共有6例失訪。統(tǒng)計(jì)患者治療術(shù)后6個(gè)月、1年、2年的生存率來評(píng)價(jià)兩組患者的治療效果，到隨訪結(jié)束日止，仍存活的病例作截尾值處理(表2)。TACE+RFA組患者生存率明顯高于TACE組的患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.059，P=0.044)。TACE+RFA組患者中位生存期(17個(gè)月)也較TACE組的患者(13個(gè)月)長。

表2 兩組患者生存率

4.Cox回歸模型單因素分析

原發(fā)性肝癌介入治療的預(yù)后影響因素是多方面的，本研究共選擇了12項(xiàng)可能影響預(yù)后且臨床數(shù)據(jù)完整的指標(biāo)：性別、年齡、肝炎病史、HbsAg(+)、腫瘤癌栓、腫瘤數(shù)目、治療前主瘤直徑、治療前AFP值、治療前肝功能、治療方式、治療后腫瘤有效縮小率、治療前后AFP值差值。12項(xiàng)指標(biāo)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的分類賦值見表3。

將12項(xiàng)指標(biāo)引入Cox模型進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示治療方式、年齡、HbsAg(+)、腫瘤癌栓、腫瘤數(shù)目、治療前主瘤直徑和治療后腫瘤有效縮小率與預(yù)后顯著相關(guān)(表4)。

表3 影響PLC介入治療預(yù)后因素的分類賦值表

表4 Cox模型單因素分析入選變量

影響原發(fā)性肝癌介入治療預(yù)后的眾多因素之間可能存在著相互影響，單因素分析價(jià)值有限，多因素分析可以更為準(zhǔn)確、全面地判別對(duì)預(yù)后有顯著影響的因素。故再將12項(xiàng)指標(biāo)一同引入Cox模型進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示HbsAg(+)、治療前主瘤直徑、治療方式和治療后腫瘤有效縮小率4項(xiàng)指標(biāo)與預(yù)后顯著相關(guān)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其相對(duì)危險(xiǎn)度分別為0.356、1.461、9.881、9.083(表5)。

表5 Cox模型多因素分析入選變量

討 論

1.兩種介入治療方法的比較

1979年Nakakuman等采用碘油與化療藥物混合后注入腫瘤供血?jiǎng)用}的方法，即TACE，令肝癌非手術(shù)治療獲得了突破性進(jìn)展，療效矚目，并已被醫(yī)學(xué)界公認(rèn)為不能切除的肝癌以及肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)者的最佳治療方法[8-9]。可視為評(píng)價(jià)其它介入手段療效的金標(biāo)準(zhǔn)和理想?yún)⒄铡arela等[10]采用TACE治療的HCC患者，其1年、2年的生存率分別是92.5%和89.9%。Takayasu等[11]報(bào)道8510例行TACE治療的HCC患者，其1年、3年、5年、7年生存率分別為82%、47%、26%和16%。總結(jié)本組單獨(dú)行TACE的病例，其半年、1年、2年生存率分別為83.33%、56.67%和30.00%，中位生存期為13個(gè)月。但TACE作為一種姑息性治療方法，對(duì)絕大多數(shù)腫瘤不能“根治”，而且單純依靠TACE反復(fù)治療易對(duì)正常肝實(shí)質(zhì)造成損害，加重患者的肝功能障礙，直接影響其生存率。本研究顯示單純TACE組腫瘤有效縮小率為33.3%，而聯(lián)合組腫瘤有效縮小率為70%，兩組腫瘤有效縮小率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合組的病例經(jīng)治療后，其腫瘤有效縮小情況明顯優(yōu)于TACE組的病例。故行TACE術(shù)后當(dāng)瘤體血供不豐富或者供血血管不明顯、碘油沉積不好、有肝動(dòng)脈門靜脈瘺存在、腫瘤位置特殊等，療效不理想、癥狀控制不佳，需根據(jù)患者實(shí)際情況行聯(lián)合局部治療。其中，RFA是目前應(yīng)用最為廣泛、成熟的一種局部治療方式。總之，單獨(dú)應(yīng)用TACE或RFA治療肝癌都具有局限性，但從各自的特點(diǎn)則可發(fā)現(xiàn)它們具有互補(bǔ)性。TACE聯(lián)合RFA治療肝癌理論上完全可行，聯(lián)合治療可發(fā)揮二者的優(yōu)勢并有協(xié)同放大作用。TACE聯(lián)合RFA治療肝癌的優(yōu)勢主要為：①血管栓塞后，癌細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，對(duì)溫度更加敏感，此時(shí)射頻治療效果更明顯[12]；②有研究認(rèn)為局部沉積的重離子碘能夠增強(qiáng)RFA的高溫效應(yīng)，擴(kuò)大治療范圍[13]；③射頻消融能夠殺滅碘油沉積區(qū)及周圍殘存的腫瘤細(xì)胞，并使腫瘤周圍血管閉塞；④在RFA治療過程中，溫度升高使腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物更加敏感，使化療作用更加明顯[14]；⑤栓塞后碘化油可顯示腫瘤的位置、邊緣和大小，確定RFA治療的范圍，對(duì)RFA治療起引導(dǎo)作用，同時(shí)肝動(dòng)脈造影能夠發(fā)現(xiàn)B超或螺旋CT檢測不到的病灶，防止漏治。TACE與RFA相互彌補(bǔ)，使肝癌的完全壞死率明顯提高，從而進(jìn)一步提高對(duì)肝癌的治療效果。國際上已有關(guān)于TACE聯(lián)合RFA治療大肝癌的報(bào)道，但入組患者以及治療標(biāo)準(zhǔn)不一，患者生存獲益不同。Veltri等[15]報(bào)道56例TACE+RFA治療不可切除3～8 cm大肝癌的1年、2年生存率分別為89.7%和67.1%。Peng等[16]報(bào)道120例<7 cm或病灶≤3個(gè)，每個(gè)≤3 cm肝癌的聯(lián)合治療1年、2年、3年、5年生存率分別為93%、83%、75%和50%。國內(nèi)學(xué)者代向黨等[17]報(bào)道58例TACE+RFA治療平均直徑5.4 cm中晚期肝癌患者1年、2年和3年生存率分別為93%、88%和79%，中位生存期為2.296年。本研究結(jié)果為TACE與RFA聯(lián)合治療大肝癌患者術(shù)后半年、1年、2年的生存率分別為90.00%、75.00%和55.00%，中位生存期為17個(gè)月，并采用Log-rank檢驗(yàn)法將此結(jié)果與單純TACE組病例的生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組患者的生存率明顯高于單純TACE組。

2.大肝癌預(yù)后影響因素的分析

影響中晚期原發(fā)性肝癌介入治療的預(yù)后因素分析的文獻(xiàn)報(bào)道較多。以往大多數(shù)應(yīng)用單因素分析各變量對(duì)生存率的影響。由于中晚期原發(fā)性肝癌患者介入治療中存在許多影響生存期的因素，某些因素間可能存在相互影響，如門靜脈內(nèi)有癌栓勢必會(huì)影響患者肝功能狀態(tài)，彌漫性肝癌也會(huì)因無法進(jìn)行節(jié)段性栓塞而影響碘油沉積等。單因素分析只能對(duì)該因素下療效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析而不能反映因素之間的相互影響，價(jià)值有限，而多因素分析可以更為準(zhǔn)確、全面地判別對(duì)預(yù)后有顯著影響的因素。

Cox回歸模型作為一種多因素分析方法，可以較全面的綜合分析對(duì)原發(fā)性肝癌預(yù)后有顯著意義的影響因素。經(jīng)Cox模型多因素分析后顯示：HbsAg(+)、主瘤直徑、治療方式和治療后腫瘤有效縮小率是具有顯著作用的預(yù)后指標(biāo)，為獨(dú)立的影響因素。每個(gè)獨(dú)立因素與大肝癌預(yù)后的相對(duì)危險(xiǎn)度見表5。從表中可以看出：治療方式是負(fù)系數(shù)的高危度因素，為最重要的保護(hù)性因素，而本研究結(jié)果顯示TACE+RFA的腫瘤縮小率明顯優(yōu)于單純TACE，因此再次充分說明TACE+RFA可以顯著改善大肝癌的預(yù)后。

術(shù)后造影見病灶碘油沉積良好(箭)。 圖6 TACE術(shù)后首次復(fù)查橫軸面T1示肝右后葉上段團(tuán)塊狀稍短T1病灶(箭)。 圖7 橫軸面T2示肝右后葉上段團(tuán)塊狀稍長T2病灶(箭)。 圖8 橫軸面T1增強(qiáng)動(dòng)脈期示肝右后葉上段團(tuán)塊狀稍短T1病灶未強(qiáng)化(箭)，提示病灶完全壞死。 圖9 TACE術(shù)后第二次復(fù)查橫軸面T1示肝右后葉上段一類圓形稍短T1信號(hào)灶(箭)。 圖10 橫軸面T2示肝右后葉上段可見一類圓形稍長T2信號(hào)灶(箭)。 圖11 橫軸面T1增強(qiáng)動(dòng)脈期示肝右后葉上段病灶明顯不均勻強(qiáng)化(箭)。 圖12 橫軸面T1增強(qiáng)門脈期示肝右后葉上段病灶對(duì)比劑消退快，病灶下后方有三角形強(qiáng)化區(qū)(箭)，尖端指向肝門，提示病灶復(fù)發(fā)。 圖13 DSA示肝右葉多發(fā)斑片狀異常染色。 圖14 肝左、右動(dòng)脈分支參與供血，以右側(cè)為主(箭)。 圖15 CT引導(dǎo)下行RFA。 圖16 聯(lián)合治療后復(fù)查 CT橫軸面平掃示肝右葉腫塊較前進(jìn)一步縮小(箭)。 圖17 CT動(dòng)脈期示肝右葉腫塊無明顯強(qiáng)化(箭)。

圖1 男，39歲，肝右后葉上段原發(fā)性肝癌。橫軸面T1示肝右后葉上段片狀長T1信號(hào)影(箭)，邊緣欠清。圖2 橫軸面T2示肝右后葉上段片狀長T2信號(hào)影(箭)。圖3 橫軸面T1增強(qiáng)動(dòng)脈期示肝右后葉上段片狀長T1信號(hào)影強(qiáng)化(箭)。圖4 DSA示肝右葉片狀腫瘤染色，供血血管為肝右動(dòng)脈。圖5 TACE

治療方式與大肝癌預(yù)后：經(jīng)過多年大量臨床病例的治療實(shí)踐，國內(nèi)外文獻(xiàn)公認(rèn)TACE能提高患者的生活質(zhì)量，延長生存期，且TACE較安全，嚴(yán)重并發(fā)癥少。研究表明，TACE治療不能切除的肝癌雖然取得了一定的療效，但由于腫瘤血管、側(cè)支循環(huán)等問題及TACE本身的局限性，使得其僅能使少數(shù)病例的腫瘤發(fā)生完全壞死，多數(shù)病灶內(nèi)仍可見殘存的腫瘤細(xì)胞，從而成為腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根源[18]。陳孝平等[19]曾對(duì)56例經(jīng)TACE后手術(shù)切除標(biāo)本進(jìn)行病理研究，結(jié)果僅5例腫瘤完全壞死，其余病例壞死均不完全。而栓塞后腫瘤組織恢復(fù)血供是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘存的重要原因。腫瘤組織恢復(fù)血供的可能原因包括腫瘤供血血管栓塞不完全、已栓塞的血管部分再通、腫瘤有雙重供血，即肝動(dòng)脈和門靜脈供血，當(dāng)肝動(dòng)脈阻塞后門靜脈可替代肝動(dòng)脈供血、側(cè)支循環(huán)形成及潛在的交通支開放等，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子表達(dá)增高及新生血管形成可能是另一重要因素。為了達(dá)到更好的療效，有學(xué)者[20]將TACE與其它局部治療方法相結(jié)合，結(jié)果均顯示聯(lián)合治療優(yōu)于單一TACE治療。劉亞民等[21]用TACE+RFA聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌與單獨(dú)用TACE治療比較，1年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明TACE+RFA的遠(yuǎn)期療效優(yōu)于單一TACE。本組病例研究證實(shí)，TACE+RFA組患者生存率高于TACE組的患者，其中位生存期(17個(gè)月)也長于單純行TACE組的患者(13個(gè)月)。TACE+RFA組與TACE組的生存率相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.059，P=0.044)。

腫瘤有效縮小率與大肝癌預(yù)后：關(guān)于腫瘤有效縮小率與預(yù)后的關(guān)系，目前有不同的看法，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤有效縮小率與預(yù)后顯著相關(guān)。徐克等[22]在原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)預(yù)后多因素分析的研究中報(bào)道：應(yīng)用Recist法測量，部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展三組的中位生存期分別為17、14和22個(gè)月，從而證實(shí)腫瘤有效縮小率對(duì)預(yù)后影響有顯著意義。本課題采用Kaplan-Meier法得出完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進(jìn)展的中位生存期分別為24個(gè)月、16個(gè)月、11個(gè)月和7個(gè)月，同時(shí)將結(jié)果經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=57.798，μ=3，P=0.000)。本課題研究過程中，對(duì)腫瘤療效評(píng)價(jià)采用的是國際上通用的實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)，但隨著介入治療方法的不斷改進(jìn)，最近有學(xué)者[23]認(rèn)為傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)已不能客觀、全面反映治療的效果。傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)設(shè)立的初衷是對(duì)細(xì)胞毒藥物的療效(腫瘤縮小)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并沒有考慮腫瘤的內(nèi)在變化。而目前在腫瘤治療中，應(yīng)用越來越多的介入治療的主要作用是引起腫瘤壞死，腫瘤體積變化不大，甚至有增大，但腫瘤內(nèi)部并無存活瘤細(xì)胞或很少存活細(xì)胞，例如腫瘤內(nèi)出現(xiàn)空洞或壞死，而腫瘤總體積不變，患者卻得到很大的生存獲益，實(shí)現(xiàn)長期帶瘤生存的目標(biāo)。因此，傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)在評(píng)價(jià)介入治療的療效時(shí)往往出現(xiàn)低估的情況。鑒于此，歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)專家組建議以影像增強(qiáng)掃描中顯示的"存活腫瘤"區(qū)域的變化來評(píng)估腫瘤療效。所謂“存活腫瘤”，即動(dòng)態(tài)CT或MRI動(dòng)脈期顯示對(duì)比劑攝取的病變范圍或區(qū)域。美國肝臟病研究協(xié)會(huì)(AASLD)同樣認(rèn)可這一觀點(diǎn)，建議在臨床試驗(yàn)中采用以“存活腫瘤”對(duì)靶病灶進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，即改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)，從而能更客觀、真實(shí)和全面地評(píng)估療效，更準(zhǔn)確地反映患者的生存獲益與預(yù)后。由于改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)最近剛提出，而本課題已在此之前進(jìn)行，所以采用的仍然是傳統(tǒng)RECIST標(biāo)準(zhǔn)。隨著實(shí)體腫瘤進(jìn)入微創(chuàng)治療時(shí)代，改良RECIST標(biāo)準(zhǔn)也將得到更加廣泛的應(yīng)用。

乙肝表面抗原陽性與大肝癌預(yù)后：中國的肝癌患者中約90%合并有HBV感染的背景[24]，然而病毒感染作為貫穿肝癌發(fā)生、發(fā)展全過程的持續(xù)影響因素，在HBV感染相關(guān)肝癌治療中遠(yuǎn)未得到應(yīng)有的關(guān)注。采用熒光定量聚鏈反應(yīng)PCR法進(jìn)行HBV-DNA陽性率達(dá)90%以上[25]。說明絕大多數(shù)肝癌患者體內(nèi)HBV處于活動(dòng)狀態(tài)，手術(shù)、化療等可使患者免疫狀態(tài)抑制，進(jìn)一步激發(fā)病毒的復(fù)制。病毒復(fù)制可引起一系列的組織病變和肝細(xì)胞的大量壞死，嚴(yán)重時(shí)可引起重癥肝炎而影響后續(xù)的腫瘤治療，甚至危及患者的生命，從而嚴(yán)重影響肝癌患者經(jīng)綜合介入治療術(shù)后的預(yù)后。對(duì)于原發(fā)性肝癌，已有臨床研究表明抗病毒治療能減緩肝臟移植術(shù)及根治性切除治療后肝癌患者的術(shù)后復(fù)發(fā)，延長術(shù)后生存期，國內(nèi)開展抗病毒治療在肝癌經(jīng)肝動(dòng)脈碘油化療及射頻消融治療中的預(yù)防性應(yīng)用也顯示了良好效果[26-28]。張俠等[29]報(bào)道采用拉米夫定聯(lián)合介入栓塞化療治療HBV相關(guān)原發(fā)性肝癌17例，并與同期單獨(dú)介入栓塞化療患者對(duì)比提示，拉米夫定聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈栓塞化療治療肝癌較單獨(dú)肝動(dòng)脈栓塞化療可以明顯提高患者1年和2年生存率、延長生存期。同時(shí)該研究證實(shí)肝動(dòng)脈栓塞化療對(duì)病毒活動(dòng)存在激發(fā)作用，而抗病毒藥物聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療，可降低肝動(dòng)脈栓塞化療對(duì)病毒活動(dòng)的激發(fā)作用，保障抗腫瘤治療的順利進(jìn)行，從而提高生存率，延長生存期。

主瘤直徑與大肝癌預(yù)后：本研究將50例大肝癌根據(jù)主瘤直徑分為5 cm≤主瘤直徑<10 cm和主瘤直徑≥10 cm兩組，其中主瘤直徑為5 cm≤主瘤直徑<10 cm的腫瘤中位生存期為17個(gè)月，主瘤直徑≥10 cm的腫瘤中位生存期為8個(gè)月，兩組患者采用Log-rank法進(jìn)行生存率比較后顯示： 5 cm≤主瘤直徑<10 cm的患者生存率明顯高于主瘤直徑≥10 cm的患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.919，P=0.000)。腫瘤大小對(duì)肝癌預(yù)后影響的原因可能為：①瘤體越大，癌細(xì)胞數(shù)量越多，新生血管豐富，將會(huì)增強(qiáng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的幾率；②腫瘤體積增大，正常肝組織體積相對(duì)縮小，影響肝臟貯備功能；③介入治療要求碘油盡量充分充填腫瘤血管，隨著肝癌直徑的增大，碘油用量越多，將會(huì)增加肝功能損害，肝功能衰竭必然縮短患者的生存期。

總之，由于研究重點(diǎn)、入選指標(biāo)以及研究對(duì)象的差異，Cox回歸模型分析的結(jié)果也會(huì)有所不同，因此本課題中未被Cox模型入選的指標(biāo)并不意味著一定對(duì)預(yù)后沒有影響，本研究入選的指標(biāo)僅為臨床提供一定的參考。

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(投稿日期：2017-01-11)