18例肝硬化患者血糖的4年隨訪

龔 輝，粟慶娟

(南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院a.內(nèi)分泌科； b.感染性疾病科，南昌 330003)

繼發(fā)于肝臟損害的糖尿病稱肝源性糖尿病，臨床特點(diǎn)為餐后血糖升高，葡萄糖耐量減低，空腹易發(fā)生低血糖，而血管并發(fā)癥相對(duì)少見(jiàn)。我國(guó)是一個(gè)慢性乙型肝炎(慢性乙肝)大國(guó)，慢性乙肝合并糖尿病的患者數(shù)量不在少數(shù)，2型糖尿病和肝源性糖尿病臨床上兩者難以鑒別，治療側(cè)重點(diǎn)、飲食亦有不同。有報(bào)道重癥肝炎、肝癌易發(fā)生低血糖，肝硬化易發(fā)生高血糖[1]，而肝源性糖尿病促進(jìn)肝臟損傷，增加病死率[2]，并與肝癌正相關(guān)[3]。因僅肝硬化患者才有可能患肝源性糖尿病[4]，故筆者2014年開(kāi)始在臨床中注意篩選慢性乙肝肝硬化患者進(jìn)行隨訪，觀察其血糖變化，以期尋找肝源性糖尿病的發(fā)病特點(diǎn)。

1 臨床資料

1.1 一般資料

對(duì)2014年2—8月在南昌大學(xué)第四附屬醫(yī)院門(mén)診診治的慢性乙肝肝硬化患者進(jìn)行問(wèn)診，并行空腹血糖、餐后血糖及糖化血紅蛋白檢查篩查。排除合并有糖尿病及有糖尿病家族史者；有口干、多飲及低血糖反應(yīng)如饑餓感、心悸、手抖、乏力、冷汗等癥狀者及時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，排除饑餓、運(yùn)動(dòng)或勞累所致。18例肝硬化患者獲得4年血糖隨訪資料，均為男性，年齡46～67歲，其中Child-Pugh A級(jí)10例，Child-Pugh B級(jí)6例，Child-Pugh C級(jí)2例。

1.2 治療方法

口服核苷酸類[單用拉米夫定(商品名：賀普丁，葛蘭素史克天津有限公司)或恩替卡韋分散片(商品名：潤(rùn)眾，正大天晴藥業(yè)集團(tuán))，或聯(lián)合阿德福韋酯膠囊(商品名：欣復(fù)諾，北京雙鶴藥業(yè)股份有限公司)]抗病毒治療，并進(jìn)行飲食指導(dǎo)：以清淡易消化、少食多餐為原則，合理調(diào)配飲食；進(jìn)低脂、低糖、高質(zhì)量蛋白飲食，碳水化合物約占熱量的45%～65%，蛋白質(zhì)占熱量的10%～20%；如合并腎功能不全、肝性腦病，應(yīng)嚴(yán)格控制蛋白攝入，避免過(guò)于粗糙的食物，以免引起上消化道出血；有少量腹水者，應(yīng)控制水和鈉鹽的攝入量，戒煙禁酒。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS18.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以n(%)表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 血糖隨訪結(jié)果

18例患者隨訪期間均無(wú)空腹血糖及糖化血紅蛋白升高。出現(xiàn)低血糖反應(yīng)有4例：1)1例56歲肝硬化晚期患者，多次因肝性腦病住院，有上消化道出血行脾切手術(shù)史，每年多次發(fā)生低血糖，末梢血糖監(jiān)測(cè)確診低血糖，在使用門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸降血氨時(shí)如輸注過(guò)快可誘發(fā)低血糖。2)1例肝硬化并肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)行介入治療者，有偶發(fā)低血糖反應(yīng)，無(wú)規(guī)律、無(wú)誘因。3)另2例為肝硬化患者，偶發(fā)低血糖反應(yīng)，發(fā)生均無(wú)規(guī)律，其中1例消化道出血脾切術(shù)后肝硬化患者，在2015年發(fā)現(xiàn)病毒變異耐拉米夫定及阿德福韋酯，較頻繁出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，給予恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯后，病毒轉(zhuǎn)陰后低血糖發(fā)生率減少。不同Child-Pugh分級(jí)患者血糖變化比較見(jiàn)表1。

表1 不同Child-Pugh分級(jí)患者血糖變化比較

*P<0.05與Child-Pugh A級(jí)比較。

2 討論

肝臟是體內(nèi)最大的消化腺，也是體內(nèi)新陳代謝的主要器官，包括糖的分解和糖原合成，肝病時(shí)肝功受損可導(dǎo)致血糖變化。因?yàn)楦斡不喜⑻悄虿∨c肝源性糖尿病臨床難以鑒別，而本研究擬尋找肝源性糖尿病的發(fā)生、發(fā)展條件，所以入選肝硬化患者排除已并發(fā)糖尿病或有糖尿病家族史，如跟蹤到糖尿病還需進(jìn)行垂體、腎上腺、甲狀腺等導(dǎo)致繼發(fā)性糖尿病原因的排查。本研究結(jié)果顯示，Child-Pugh B級(jí)及C級(jí)低血糖發(fā)生率有明顯增加，顯示肝功能損害與糖代謝紊亂有明顯的關(guān)系，且隨著Child-Pugh分級(jí)的增高，血糖異常率升高[5]。一般認(rèn)為肝硬化晚期肝細(xì)胞嚴(yán)重破壞,導(dǎo)致肝糖原儲(chǔ)備不足,對(duì)胰島素滅活減少,血中胰島素水平增高，從而導(dǎo)致低血糖；消耗的葡萄糖多，或分泌胰島素(樣)物質(zhì)，亦導(dǎo)致血糖降低[6]，本研究隨訪觀察到4例低血糖反應(yīng)。

目前大部分肝源性糖尿病研究以治療為目的，故以肝病發(fā)生在糖尿病之前或同時(shí)發(fā)生為入組條件[7]，即包含肝病合并2型糖尿病及肝源性糖尿病。有研究[8]顯示50%～80%慢性肝病患者可發(fā)生糖耐量異常，高達(dá)30%可直接發(fā)展為肝源性糖尿病，但是該研究為所有肝病，包含非酒精性脂肪肝、丙肝等，脂肪肝本身即是2型糖尿病一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素，丙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝硬化，因其有免疫學(xué)因素在內(nèi)，其發(fā)生肝源性糖尿病風(fēng)險(xiǎn)更大。本研究未觀察到肝源性糖尿病，與納入樣本量少、隨訪時(shí)間短有關(guān)，同時(shí)也與入組時(shí)排除已并發(fā)糖尿病或有糖尿病家族史有關(guān)，即減少了肝硬化合并2型糖尿病可能，如發(fā)生糖尿病，則考慮肝源性糖尿病；亦與未收入脂肪肝及丙肝病毒致肝硬化有關(guān)。

一般認(rèn)為肝源性糖尿病通常需使用降糖藥物控制血糖，但肝臟是降糖藥物主要的降解場(chǎng)所，應(yīng)警惕降糖藥物造成的肝損害及肝臟對(duì)降糖藥物降解能力下降導(dǎo)致的低血糖，其與肝性腦病均可引起意識(shí)障礙，故應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖幫助鑒別。乙肝抗病毒治療可以推遲纖維化的進(jìn)展和逆轉(zhuǎn)肝纖維化、肝硬化[9]，使得肝源性糖尿病得到緩解，而且肝源性糖尿病在肝移植后可得到逆轉(zhuǎn)[8]，此亦為肝源性糖尿病與2型糖尿病最大區(qū)別點(diǎn)。提示HBV相關(guān)肝源性糖尿病也可能被預(yù)防和逆轉(zhuǎn)。本組18例患者均應(yīng)用核苷酸(類似物)藥物抑制乙肝病毒，可阻止肝功能進(jìn)一步惡化有助于血糖穩(wěn)定[9-10]。少數(shù)幾個(gè)肝硬化患者出現(xiàn)病情變化時(shí)，會(huì)不規(guī)則出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，暗示患者預(yù)后變差[11]，應(yīng)及時(shí)臨床干預(yù)。

綜上所述，肝臟作為血糖供給的主要器官，其發(fā)生病變時(shí)易引起血糖波動(dòng)，但隨著核苷酸類藥物抗病毒治療的應(yīng)用，肝臟功能得到一定的保護(hù)，減輕胰島素抵抗，甚至一部分肝纖維化患者得到逆轉(zhuǎn)[9]，從而使得肝源性糖尿病發(fā)病率減少或得到有效控制，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行糖尿病宣教及飲食指導(dǎo)亦有一定作用。