天然產物抗應激活性成分研究進展

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(哈爾濱工業大學化工與化學學院,黑龍江哈爾濱 150001)

應激反應指機體受到應激原刺激時出現的以交感神經系統興奮和下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)分泌腎上腺皮質激素增多為主要表現的一系列神經內分泌反應,以及機體各組織器官功能和代謝的改變[1]。應激源包括溫度、輻射、電擊等外部環境因素以及營養缺乏、刺激過度等人體內環境因素。此外,不良情緒也會引起應激反應。常見的應激形式有氧化應激、疲勞應激、約束應激、食物剝奪應激等[2]。有關天然產物抗應激活性成分的研究主要是通過應激模型的建立,探究其對機體在應激環境下相關生理指標的影響,但對其作用途徑、機理和天然產物來源缺乏較系統的總結,這不利于對天然產物抗應激活性成分進行深入的研究。

1 抗應激機理及途徑研究進展

應激主要損傷機體的免疫系統、神經系統、內分泌系統,并破壞機體氧化還原平衡,進而使機體產生一系列由應激而導致的疾病。天然產物可從促進及保護免疫系統、增強機體抗氧化功能、保護神經系統、提高認知能力以及調節內分泌系統四個方面保護機體免受應激對其造成的損傷。

1.1促進及保護免疫系統

天然產物可通過以下四個方面促進機體的免疫系統活性。一是通過保護機體免疫器官保護機體免疫功能免受應激損傷,應激反應可通過損害機體免疫器官如胸腺、脾臟、淋巴結等降低免疫力。應激狀態下,小鼠脾臟質量下降,機體的脾臟和淋巴結內淋巴小結也會減少,動脈周圍淋巴鞘變薄,這些變化均可導致機體免疫功能低下。此外,有關研究還表明:應激可提高機體脾臟、胸腺、法氏囊三種免疫組織中過氧化物酶體增生物激活受體(PPAR-γ)mRNA的表達,進而對免疫器官造成損害。二是通過促進免疫細胞增殖及活性而提高機體免疫力,應激反應可通過抑制巨噬細胞、B細胞、T細胞功能和自然殺傷細胞活性以及降低淋巴細胞水平,進而削弱機體免疫力。三是通過抑制糖皮質激素、兒茶酚胺等的分泌，保護機體免疫功能免受應激損害,糖皮質激素可抑制抗體生成、K細胞向漿細胞轉化以及單核吞噬細胞增殖,兒茶酚胺過量分泌可導致機體外周血淋巴細胞群變化,這些均可降低機體免疫功能。四是通過調節細胞因子分泌增強機體免疫,調節免疫應答的細胞因子主要有白細胞介素、干擾素-γ(INF-γ)、集落刺激因子、腫瘤壞死因子(TNF-α)以及紅細胞生成素(EPO)等。IL-4主要由活化的T細胞產生,其功能主要是誘導B細胞成熟并刺激其產生免疫球蛋白;IL-6是一種介導炎癥的細胞因子,能夠刺激免疫細胞增殖、分化,進而增強機體免疫功能[3-5]。

1.2增強機體抗氧化功能

應激可通過打破機體氧化還原平衡而產生氧化應激傷害,天然產物抗應激活性成分如食用菌多糖、植物多酚等可通過清除自由基、抑制脂質氧化分解、鰲合金屬離子以及提高抗氧化酶系活性來提高機體的抗應激能力。活性氧自由基(ROS)是一類對人體傷害最大的自由基,其可攻擊細胞內大分子如核酸、蛋白質等,進而使機體產生一系列疾病。丙二醛(MDA)是膜脂過氧化的終產物之一,其可通過損傷生物膜結構,影響一系列生理生化反應的正常進行,抑制脂質過氧化可減少MDA生成,進而降低機體氧化應激傷害程度。酶抗氧化系統是機體抗氧化系統之一,主要包括超氧化物歧化酶(SOD)、過氧化氫酶(CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等,天然產物可通過增強機體內抗氧化酶系活性增強機體抗氧化功能。此外,過渡金屬微量元素如鐵離子、銅離子可促進活性氧生成,天然產物抗應激活性成分如多酚等具有鰲合金屬離子的活性,進而保護機體免受氧化應激傷害[6-8]。

1.3保護神經系統、提高認知能力

長期應激刺激會降低大腦的學習和記憶能力,嚴重時可使機體產生認知功能障礙。創傷性事件與一般應激源相比會產生更嚴重的心理應激反應,使人體產生焦慮、抑郁等不良反應,進而產生各種神經系統疾病[9]。天然產物抗應激活性成分如氨基酸類、皂甙類活性成分對神經系統的保護作用主要通過以下幾條途徑來實現：一、通過調節與一氧化氮(NO)生成的酶而減少NO的生成,從而減輕NO介導的神經毒作用;二、提高SOD活性,同時減少脂質過氧化產物生成,減緩神經細胞衰老;三、抑制神經細胞凋亡;四、降低血漿黏度,改善血液循環,增加腦區血流量;五、促進神經細胞代謝,促進神經細胞增殖及其活性;六、增加突觸后膜致密物而直接保護神經細胞[10]。

1.4調節內分泌系統

機體的內分泌系統由內分泌腺和分布于其它器官的內分泌細胞組成,應激可影響促腎上腺皮質激素、甲狀腺激素、促甲狀腺激素、腎上腺糖皮質激素等的分泌,從而造成機體內分泌系統紊亂。天然產物如皂甙、氨基酸類活性物質具有調節內分泌的活性,可降低促甲基腎上腺素、皮質醇等擾亂內分泌系統的激素的水平,并促進5-羥基色胺(5-HT)等有利于大腦興奮激素的分泌,從而防護應激對機體內分泌系統的損傷[11-12]。

2 天然產物抗應激活性研究進展

近年來,天然產物的功能活性受到了人們的關注,與化學合成藥物相比,它們具有循環周期長、作用效果持久及毒副作用小等優勢。具有抗應激活性的天然活性成分種類豐富,如多糖、多肽、氨基酸、有機酸、甙類、激素等,其可通過促進和保護免疫系統,調節內分泌系統,保護神經系統以及抗氧化等途徑實現抗應激效果。

2.1天然產物促進和保護機體免疫系統

多糖(polysaccharide)由10個以上的糖基以糖苷鍵結合而成,是一類廣泛存在于自然界中的生物大分子,具有抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、抗炎癥及提高免疫力等功能[13]。生物活性多糖主要來源于植物和食用菌。如黃桃中的水溶性多糖對自然殺傷細胞(NK細胞)活性有明顯的激活作用,同時促進淋巴細胞的轉化,進而提高機體免疫力[14]。附子多糖是一種天然植物源活性多糖,其可通過促進淋巴細胞增殖,增強自然殺傷細胞活性以及提高白細胞數量提高機體在應激環境下的免疫能力(p<0.05或p<0.01)[15]。食用菌來源的多糖如姬松茸多糖、香菇多糖等均能夠通過促進免疫細胞增殖和細胞因子活化,提高機體在應激環境下的免疫功能,從而保護機體免受應激損傷[16-17]。太子參屬于一類珍貴的藥材,其中的多糖可通過增加小鼠免疫器官質量,激活小鼠網狀內皮系統(RES)吞噬功能以及提高小鼠血清中溶血素含量,從而增強機體在應激環境下的免疫力[18]。具有免疫調節活性的多糖可通過與免疫系統相互作用而增強機體抵抗力,其結構主要是葡聚糖類,甘露聚糖類,果膠多糖類以及木聚糖類等,且多糖改性如加上乙酰基和硫酸根基團可使其免疫活性大大增強[19]。此外,一些多糖可通過增強機體體力而提高機體免疫力,如山藥多糖可提高肝糖原儲備、降低機體血清尿素氮及血乳酸含量,進而增強機體免疫抵抗能力,從而提高機體抗應激能力[20]。

天然植物提取物中含有的有機酸類成分具有免疫增強活性。如草珊瑚(Sarcandra glabra)中含有的肉桂酸、咖啡酸等有機酸,可增加應激環境中機體的淋巴細胞數量,維持CD4細胞/CD8細胞數量平衡以及NK細胞活性,因此作為機體的免疫增強劑[21]。He等[22]通過限制小鼠活動制作應激模型,發現草珊瑚中含有的有機酸類活性成分能夠明顯改善固定應激導致的小鼠免疫下降狀況。

皂甙類物質主要是通過調節與免疫相關的激素的分泌進而提高機體免疫活性的,如黃芪苷IV可顯著抑制固定應激導致的血清中皮質酮、白介素-6和TNF-α水平上升(p<0.05)[23]。此外,人參中含有的總皂甙成分可通過減少血漿皮質醇(CORT)分泌、增強免疫功能以及恢復受干擾的代謝途徑實現抗應激的作用[24]。

2.2天然產物增強機體抗氧化活性

天然產物主要通過兩個途徑實現抗氧化作用,一是清除自由基,二是提高機體內抗氧化酶系活性。多糖作為一類重要的生物活性物質,對物理、化學及生物來源的多種ROS具有清除作用,能減少脂質過氧化產物MDA的生成量,增強超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性等。松茸是一種珍貴的食用菌,Tong等[25]通過酶解輔助堿液提取和柱層析純化法從松茸中得到多糖組分,結果發現松茸多糖可有效清除自由基,并可鰲合金屬離子進而抑制自由基生成,且表現出劑量依賴性關系(p<0.05)。Xiong等[26]發現羊肚菌多糖可抑制PC-12神經細胞內MDA和蛋白質羰基(PCO)的產生,并增強細胞內源性抗氧化酶系的活性從而降低氧化應激環境下機體神經細胞的損傷程度。多糖也是黃芪中主要的活性成分,Chen等[27]通過建立小鼠過度運動應激模型,發現黃芪多糖可通過提高機體運動耐力和抗氧化酶系活性來實現抗應激作用。

通過酶解制得的多肽也具有抗氧化活性,張強等[28]通過酶解米糠蛋白得到一種多肽,發現其對超氧陰離子自由基和羥基自由基均有顯著的清除能力(p<0.05)。植物多酚類化合物具有顯著的清除自由基的活性,其主要是通過捕獲自由基和(或)螯合金屬離子實現其抗氧化活性的。研究表明,白茶中多酚類物質可保護紋狀體細胞免受H2O2誘導的氧化應激損傷[29]。

皂苷(saponins)是中草藥中的一種重要活性物質,根據苷元的化學結構不同,分為甾體皂苷和三萜皂苷兩類,前者多存在于百合科和薯蕷科植物中;后者多存在于五加科和傘形科等植物中,如人參、西洋參、三七中含有的皂苷類化合物均具有顯著的抗氧化活性,紅景天、燈盞花、七葉、柴胡、虎杖等所含總皂苷成分也具有較強的抗氧化活性[30]。

2.3天然產物保護機體神經系統

多酚類物質除具有抗氧化、抗衰老、降血脂、降血壓、抗癌、舒緩腸胃等功能外,還對應激導致的神經退行性疾病有預防作用[31-32]。茶氨酸是茶葉中主要的活性成分,具有減壓、保護神經及調節神經遞質活性等作用,其可通過減少谷氨酸釋放抑制自主神經系統(ANS)和HPA軸的興奮,從而實現抗應激的作用[33],此外,茶氨酸可顯著抑制焦慮和壓力狀態下機體內唾液α-淀粉酶(sAA)的活性(p<0.05)[34]。西番蓮(PassifloracaeruleaL.)為多年生常綠攀緣木質藤本植物[35],其中含有的西番蓮多糖除具有抗焦慮、抗氧化、降壓等功效,可用做中樞神經系統(CNS)鎮靜劑[36]。應激環境下大腦糖皮質激素水平上升,進而損傷神經元,降低大腦的學習和記憶能力,嚴重時可使機體產生認知功能障礙。此外,創傷性事件與一般應激源相比會產生更嚴重的心理應激反應,進而導致各種相關疾病的發生[37]。氨基酸類抗應激活性成分可改善神經細胞損傷導致的大腦認知功能下降,牛磺酸是哺乳動物中樞神經系統中的第二大氨基酸[38],具有抗炎、抗氧化、保護神經及促進CNS發育等多種生物活性[39],Reeta等[40]利用雄性Wistar大鼠制作腦室內鏈脲霉素(ICV-STZ)認知障礙模型,通過Morris水迷宮,高架加迷宮和被動回避實驗發現:牛磺酸可顯著降低ICV-STZ導致的小鼠神經系統損傷(p<0.05)。圣羅勒(Ocimum sanctum)為藥食兩用芳香植物,其含有的熊果酸等多種有機酸可抑制促腎上腺皮質激素釋放激素受體1(CRHR1)以及11β-羥基類固醇脫氫酶1(11β-HSD1)的活性,從而降低應激導致的神經系統損傷[41]。丁香酚是丁香(Caryophyllis)中的精油類活性物質,可降低應激誘導的血漿皮質酮、腦中5-HT等激素水平的升高[42],此外,丁香中的精油類活性成分還可通過抑制乙酰膽堿酯酶(AChE)活性和促進線粒體呼吸酶復合物活性,從而抑制秋水仙堿誘導的機體氧化應激和神經系統損傷[43]。

2.4天然產物調節機體內分泌系統

脂肪酸是常見的有機酸,多不飽和脂肪酸尤其是n-3和n-6系列可調節神經遞質的分泌,進而影響神經發育[44]。長期心理應激刺激可導致機體血漿去甲基腎上腺素(NE)和血漿兒茶酚胺(CA)水平上升,Hamazaki等[45]選擇學習壓力較大的學生作為實驗對象,實驗組膳食中補充不飽和脂肪酸,兩個學期后,對照組學生體內NE和血漿CA水平顯著高于實驗組(p<0.05)。有機酸類活性成分大多是通過改善內環境、抑制氧化損傷、修復免疫系統及提高機體對不良環境因素的適應能力等途徑實現抗應激作用的,且通常是協同發揮抗應激活性,發揮作用的具體成分以及構效關系尚不明確。應激環境可導致機體腸道功能紊亂,Kato等[46]通過束縛水浸應激誘導小鼠胃損傷模型,發現褪黑素可顯著改善應激導致的胃粘膜損傷(p<0.05)。激素類物質主要是通過調節神經內分泌系統發揮抗應激作用,研究表明:飼養動物時添加催產素和褪黑素等激素類物質可提高動物的抗應激能力。催產素通過降低血壓、皮質醇水平及增加疼痛閾值發揮抗焦慮和抗應激作用[47],此外,催產素還可提高機體學習和社會互動能力[48]。應激刺激可導致大鼠的腎上腺髓質中酪氨酸羥化酶(TH)和多巴胺β-羥化酶(DBH)水平顯著升高(p<0.05),人參總皂甙可顯著降低固定化應激大鼠中TH和DBH基因的表達(p<0.05)[49]。

3 結論與展望

天然活性物質在人體內循環周期長,作用效果持久,且毒副作用小。有關天然活性成分抗應激功能的研究集中在兩個方面:一方面探究其對應激導致的神經細胞損傷的防護作用;另一方面通過建立應激動物模型探究其對應激狀態下機體內環境的改善功能。但作用機制和構效關系的研究尚有不足,相關活性成分之間的協同或拮抗作用的研究也較缺乏,此外,天然產物活性成分提純工藝還不成熟。上述因素阻礙了天然抗應激活性成分的深入研究與應用。

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