代謝綜合征與前列腺癌的研究進展

顧成元(綜述) 葉定偉(審校)

(復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科-復旦大學上海醫學院腫瘤學系 上海 200032)

前列腺癌和肥胖都是日趨廣泛的重大公共醫療問題。在美國僅2012年就新發110萬例前列腺癌,占所有新發腫瘤例的8%和男性腫瘤的15%。前列腺癌仍是男性中最常見的實體腫瘤,也是男性腫瘤相關死亡位居第2的病因[1]。另一方面,世界上超過1/3的成人屬于超重或肥胖,肥胖往往伴發其他相關疾病如高血壓、高脂血癥和高血糖等。總的來說,這一系列代謝紊亂癥候群可歸納為“代謝綜合征”。對于代謝綜合征有不同的定義,其中Alberti對于代謝綜合征的定義被廣泛認可。由于代謝綜合征與心血管疾病、糖尿病及慢性腎臟病、腎結石的發病風險密切相關,因此將其和肥胖視為一種慢性疾病具有非常重要的意義。事實上,患有代謝綜合征的男性5年內發生心血管疾病的絕對風險是10%～15%,同時死亡率增加1.5倍[2]。此外,代謝綜合征被公認為是影響前列腺癌發病和轉移性前列腺癌預后的獨立危險因素。

流行病學證據作為衡量肥胖程度的指標,體重指數(body mass index,BMI)已被證實與乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌、膀胱和子宮內膜癌等多種惡性腫瘤的發生有關[3]。患有代謝綜合征的男性中,前列腺癌發病風險升高1.9倍(95%CI:1.1～3.5)[4]。BMI升高的男性前列腺癌發病風險增加,且發病年齡提前、惡性程度更高[5]。此外,兩項大型隨機對照臨床試驗的亞組分析也表明前列腺癌和代謝綜合征存在關聯性。在相關研究中,安慰劑組中C肽升高造成侵襲性前列腺癌的發病風險增高兩倍[6]。C肽是胰島素生成過程中的副產品,常用于內源性胰島素分泌的測量。同樣REDUCE研究表明代謝綜合征患者前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)較低,但較易患高級別前列腺癌。Meta分析顯示,BMI升高5 kg/m2,前列腺癌的死亡率將提高15%[5]。

除了發病風險,代謝綜合征還可能影響臨床預后。縱向人群研究(Physician Health Study)通過30年的隨訪,結果顯示C肽升高的肥胖男性前列腺癌特異性死亡風險比升高2.66倍(95%CI:1.62～4.39)[7]。Northwest Veterans Integrated Services Network數據庫顯示:高BMI和高血糖的前列腺癌患者治療后生化復發的風險更高[8]。在另一項研究中,高血壓和肥胖被認為是前列腺癌根治術后生化復發的獨立危險因素[9]。BMI每升高5 kg/m2,術后生化復發的風險提高21%。

代謝綜合征不僅意味著前列腺癌發病風險增高及臨床預后較差,其對轉移性前列腺癌患者的預后也有負面影響。接受去勢治療的患者中,在治療前C肽升高的患者進展為去勢抵抗前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC)時間大大提前(16個月vs.36個月)[10]。回顧性研究顯示胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors-1,IGF-1)/胰島素樣生長因子結合蛋白-1(insulin-like growth factor binding protein-1,IGFBP-1)比值高的患者相較于比值低的患者在3個月雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)后進展為CRPC的時間明顯縮短(12.4個月vs.21.9個月)[11]。

矛盾的研究結果目前的研究結果存在爭議,有時甚至是相互矛盾的。Haggstorm等[12]研究發現,患代謝綜合征的男性前列腺癌發病風險較低,對預后也沒有明顯的負面效應。產生矛盾的原因可能有以下幾種:首先,以BMI來判斷肥胖并不完全準確。在代謝綜合征中,測量內臟脂肪能夠更準確的評估和預測心血管事件。然而,對于癌癥患者,總體脂肪量被認為是對預后更準確的預測指標[20]。其次,肥胖和糖尿病患者的激素水平與正常人群存在顯著差異,表現為睪酮水平較低,相應的PSA水平也較低[13]。低PSA水平可導致診斷偏倚,往往難以在病變處于早期局部時得到確診。例如,PSA值降低與肥胖的嚴重程度相關:超重者降低7%,肥胖者降低14%,病態肥胖者降低18%[14]。肥胖患者PSA降低的原因包括血液稀釋、睪酮通過脂肪芳香化酶更多地轉化為雌二醇以及下丘腦受到抑制等[15]。再次,肥胖患者增大的前列腺將導致前列腺穿刺活檢的檢出率降低。BMI<25 kg/m2患者的前列腺中位質量為34 g,而BMI>30 kg/m2患者的前列腺中位質量為41 g。最后,糖尿病患者往往服用抗糖尿病藥物如二甲雙胍、阿司匹林、他汀類或抗高血壓藥物等。體內實驗證實二甲雙胍具有逆轉腫瘤細胞存活機制的能力[16]。Meta分析發現二甲雙胍和他汀類藥物都具有降低腫瘤發病和死亡風險的作用[17]。

病理生理學機制對于肥胖和代謝綜合征促進腫瘤的發生發展有很多基礎研究。流行病學研究發現,肥胖與高級別前列腺癌發生風險、手術切緣陽性、腫瘤復發、進展為CRPC以及腫瘤特異性死亡有關[11]。對于肥胖標記物的研究發現50%～70%肥胖患者存在其他重要的代謝失常如高胰島素血癥等[18]。

目前認為胰島素水平和其他標記物如IGF-1、IGFBP-1和C肽是腫瘤診斷、特異性發病率和死亡率的重要預測指標。高C肽水平較低C肽水平患者的腫瘤特異性死亡風險升高4.2倍[7]。胰島素超家族是一組促進生長的多肽,其為代謝調節所必需。該家族可激活多種信號傳導通路的級聯反應,如PI3K/Akt、Ras/MAPK、mTOR、COX-2和S6激酶通路。這些通路通過激活一系列基因/酶來進行脂肪生成、膽固醇生成及類固醇的從頭合成[19]。CRPC和高級別前列腺癌中可觀察到胰島素受體下游信號通路的突變[20],例如PI3K信號通路中發生負調節因子PTEN丟失。研究也發現了多種可能依賴胰島素的腫瘤細胞存活機制。胰島素可以調節前列腺癌細胞中的脂質和類固醇生成,類似于CRPC細胞所展示的功能[21]。將脂肪細胞視為一種內分泌器官,其可通過多種激素對機體產生重要影響。大量脂肪細胞不僅導致胰島素水平升高,同時使IGF-1、雌二醇和瘦素水平增高,而脂聯素和睪酮水平下降。盡管激素水平的改變使解讀臨床數據變得困難,但已有體外實驗發現某些激素(如瘦素)可以促進腫瘤細胞增殖、遷移并減少凋亡[22],而脂聯素的作用則相反。

作為代謝綜合征的重要病理生理改變,高膽固醇血癥可通過為腫瘤細胞提供信號通路、增殖和轉移的基質來促進腫瘤進展[20]。然而,關于膽固醇和前列腺癌關系的研究結果并不一致。一項Meta分析顯示:總膽固醇升高組的前列腺癌發病風險的相對危險度為1.05 (95%CI:0.71～1.14,P=0.21),高密度脂蛋白升高組的相對危險度為0.93(HDL增高組,95%CI:0.80～1.10,P=0.40)和1.17(LDL增高組,95%CI:0.88～1.55,P=0.51),差異均無統計學意義[23]。高密度脂蛋白對于心血管系統的保護作用似乎降低了前列腺癌的發病和復發風險[24]。有研究報道三酰甘油升高與前列腺癌發病風險呈負相關(HR=0.78,95%CI:0.66～0.93)[25],但也有研究報道高三酰甘油水平將增加前列腺癌根治術后生化復發的風險[26]。盡管臨床研究結果并不一致,但體外實驗一致證實,高膽固醇血癥可通過釋放脂質炎癥介質(如二十烷酸、前列腺素和白三烯)改變前列腺癌細胞的生物學行為[27]。脂肪細胞也可以通過旁分泌的方式產生游離脂肪酸和三酰甘油造成局部的高膽固醇血癥。在骨髓中,脂肪細胞可通過提供代謝脂質和促炎癥反應促進腫瘤細胞的擴散[28]。前列腺周圍的脂肪可能具有同樣的作用[29],研究發現前列腺周圍脂肪含量與高危前列腺癌相關[22]。作為一個局部內分泌器官,前列腺周圍脂肪也可能具有促進局部炎癥通路的作用。

炎癥理論可解釋肥胖和腫瘤生物學行為之間的內在關系。脂肪組織的促炎癥作用由一系列因子所介導,包括:介質如IL-1、IL-6、IL-8和IL-10,趨化因子如CXCL8、CCL2、MCP-1、CXCL10和IFN誘導蛋白-10,生長因子如神經生長因子、VEGF和TNF-α[30]。這些因子創造了一個缺氧環境,誘導環境能量改變,從而影響腫瘤細胞生物學行為[31]。缺氧誘導因子(hypoxiainducible factor,HIF)在促炎環境中會過表達。經非特異性HIF-1-α抑制劑(如地高辛、二甲雙胍和血管緊張素2受體抑制劑)治療的男性腫瘤轉移的風險降低,腫瘤進展更緩慢[32]。而且,在體外和體內實驗中均發現炎癥因子(如IL-6)可以促進胰島素介導的腫瘤細胞生長以及Wnt5a誘導的代謝紊亂[33]。

代謝綜合征和前列腺癌新興的治療策略

胰島素增敏藥物 二甲雙胍是最常用的降血糖藥物之一,現已被廣泛應用于治療代謝綜合征的各種紊亂如肥胖、胰島素抵抗和高脂血癥[34]。二甲雙胍通過系統和細胞內兩種機制在人體內發揮作用。在系統層面,服用二甲雙胍后胰島素和膽固醇可降至正常水平。在腫瘤細胞內,二甲雙胍可發揮多重作用,如:(1)通過AMP活化蛋白激酶減少激素信號傳導和能量調節通路激活;(2)抑制復合體1和促進脂肪酸在線粒體中的氧化以降低能量產生;(3)通過抑制mTOR降低細胞增殖;(4)激活p53-p21抑癌復合體增強腫瘤抑制[16]。AMP活化蛋白激酶通路的下游效應包括抑制PI3K-AKT通路,以及更下游的RAPTOR、mTORC1和p70S6激酶1通路。目前正在探索將PI3K/AKT信號通路的抑制劑以及其負向調控的增強因子如PTEN研制成小分子抑制劑[34]。不依賴AMP活化蛋白激酶的腫瘤生長抑制通路包括通過使RAG家族的GTP酶失活抑制mTORC1[34]。二甲雙胍也可通過MID1-α4/PP2A復合體干擾雄激素受體蛋白生成[35]。

有研究指出服用二甲雙胍可取得多種獲益,包括治療2型糖尿病、降低腫瘤發病風險和總體死亡率[36]。服用二甲雙胍后腫瘤發病風險顯著降低(OR=0.63),并可降低腫瘤相關死亡率[36]。一項回顧性研究報道,患有前列腺癌的糖尿病患者服用二甲雙胍可降低生化復發、前列腺癌特異性死亡和進展至CRPC等風險,總體生存期延長至超過8.7年[37]。除了有助于控制腫瘤,一項二甲雙胍結合內分泌治療、熱量控制和鍛煉的前瞻性臨床研究表明二甲雙胍可以減少內分泌治療的不良反應如腹圍、體重、BMI和收縮壓的改變[38]。一項針對化療敏感的CRPC患者的二期臨床試驗顯示:口服二甲雙胍可延長PSA倍增時間、降低PSA、IGF-1和IGFBP-3水平[39]。發現一種常用藥物具有抗腫瘤作用無疑是令人興奮的,將二甲雙胍用于治療癌癥的臨床試驗正在陸續開展。

另一類胰島素增敏劑噻唑烷二酮類也是代謝類藥物用于腫瘤治療的可能方向。噻唑烷二酮類可通過過氧化物酶體增殖激活受體γ(peroxisome proliferators-activated receptor γ,PPARγ)增強胰島素敏感性,從而提高葡萄糖攝取、降低葡萄糖生成并增強脂肪細胞對游離脂肪酸的攝取效應[40]。Meta分析顯示,噻唑烷二酮類可能有助于降低腫瘤發病風險(OR=0.95,95%CI:0.10～0.99)[40]。

他汀類藥物 他汀類是另一種治療代謝綜合征的常用藥物,有證據表明其有可能影響腫瘤預后[41]。他汀類藥物有兩條獨立的機制作用于腫瘤細胞。第一,HMGCoA還原酶降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白并升高高密度脂蛋白,最終減少腫瘤細胞信號轉導、增殖和轉移所需的基質。服用他汀類藥物可將前列腺癌發病風險降低7%(OR=0.93,95%CI:0.87～0.99),高級別前列腺癌發病風險降低20%(OR=0.8,95%CI:0.70～0.90)[41]。通過對504例前列腺癌根治術病理標本的分析結果顯示,盡管年齡和BMI較高,但服用他汀類可降低預后不良的病理學特征和PSA水平[41]。相反,一項納入185 000名瑞典男性的隊列研究指出服用他汀類藥物用可降低PSA水平(-4.6%,95%CI:-6.2～-2.9),但對降低發病風險并無作用[42]。第二,可直接影響單個腫瘤細胞。體外試驗觀察到用阿托伐他汀處理細胞后可減少細胞增殖、增強凋亡和抑制局部侵襲,機制可能為抑制PI3K/AKT通路[43]。

結語綜上所述,代謝綜合征和前列腺癌之間的關系是復雜的,其病理生理學機制尚未完全闡明。但迄今為止的流行病學、體外及動物實驗和干預性研究都證實代謝綜合征與前列腺癌發生、進展和復發均存在關聯。未來分子生物學研究將逐步闡明相關機制,并尋找特定的通路作為靶點進行治療,以改善前列腺癌患者的預后。