特發性正常壓力腦積水的影像學研究進展

何文杰， 滑炎卿

特發性正常壓力腦積水(idiopathic normal pressure hydrocephalus，iNPH)是以進行性的步態障礙、認知功能障礙和膀胱功能障礙三聯征為臨床表現的一組綜合征，影像表現為腦室擴大，腦脊液壓力測定在正常范圍，通過腦脊液分流術后臨床癥狀可有不同程度改善[1]。雖然正常壓力腦積水的概念被提出已有五十余年，但在很長一段時間里，臨床對該病認識不深。近十幾年，隨著iNPH指南發布，該疾病才逐漸被系統熟悉、重視。近年來，國外關于iNPH發病機制、影像征象與臨床癥狀關系以及預后評估等研究有了很大的進展。然而國內對該病的研究起步晚，2016年才發布中國第一版專家共識，iNPH影像學方面的研究更是鮮有報道。故本文對近年來iNPH影像學研究的進展進行梳理，總結近年來影像學方面的研究熱點，希望能讓大家清晰了解該疾病影像學的研究進展。

腦室容積的評估

1.Evans指數的應用及局限

腦室擴大是iNPH最重要的影像學表現。iNPH指南推薦在CT或MRI中使用Evans指數(Evans' index，EI)作為腦室擴大評估參數，并以EI≥0.3表示腦室擴大，而非直接測量腦室容積。EI是軸位上兩側側腦室前角間最大距離與相同層面的最大顱內徑的比值，最早由Evans在1942年利用氣腦造影術測量小兒腦室大小時所使用，并且確立EI≥0.3作為腦室擴大[2]。隨后，EI的測量方法及腦室擴大的界限均直接在CT、MRI沿用，未作修改。盡管EI是最常用的評估腦室大小的指標，但是其準確性及界限一直受到質疑。Toma等[3]認為在不同的CT層面測量所得的EI變化很大。Ambarki等[4]認為EI與腦室體積反映出不同的性質，EI僅反映所選擇測量層面的局部信息而非整個腦室的信息。日本學者在對14例EI<0.3的臨床可疑iNPH患者進行腦脊液放液試驗后，發現患者癥狀可有改善，認為EI是表示腦室向兩側擴大敏感，而不適用于以長軸方向擴大的iNPH[5]。正常老年人中EI的范圍很寬，EI≥0.3并不能區分腦室容積正常者與擴大者，甚至需要一個>0.3的界限[6-7]。可見EI的準確性及界限存在不少爭議。甚至有學者提議用直接測量的腦室容積代替EI。但現有的研究以及iNPH的指南中均未明確體積具體腦室容積數值作為腦室擴大的界限，并且直接測量腦室容積仍需較長的時間和相應后處理軟件支持，不利于臨床工作開展。圍繞著EI準確性和界限的質疑仍有待進一步研究。

2.胼胝體角的應用

胼胝體角(callosal angle，CA)定義為在前后聯合平面垂直的冠狀面上，后聯合層面上側腦室間的胼胝體角度。不少研究表明，iNPH患者的CA明顯小于正常年齡匹配的老年人群、阿爾茲海默病或者其他有腦萎縮表現患者的CA。但是，CA的界限標準不一，現公認的標準是Ishii等[8]設定的CA為銳角，可區別iNPH和正常對照組。CA的大小不僅可以區別iNPH和其他疾病，還可能對判斷手術預后有一定價值。有研究發現腦脊液分流手術有效者的術前CA明顯小于無效者的CA，CA越小的iNPH患者術后越有可能改善癥狀[9]。目前研究多將CA與腦室系統擴大的其他測量指標聯合進行分析。

3.DESH征及DESH評分量表的應用

Kitagaki等[10]首次在iNPH患者中提出蛛網膜下腔不成比例擴張性腦積水征(disproportionately enlarged subarachnoid space hydrocephalus，DESH)，該征象現已被公認為iNPH特征性影像學表現，對診斷iNPH有重要價值。經過多個研究的發展，現DESH影像表現包括腦室擴大、側裂池擴大、局部腦溝增寬和大腦凸面內側面的蛛網膜下腔變窄[11]。有研究認為DESH征對預測腦脊液分流手術預后有一定價值[12]。在此基礎上，Shinoda等[13]聯合神經外科、神經內科及影像科醫生，在原有的DESH征象中加入CA的評估，對DESH的五個征象進行量化評分，每個征象均分為0～2級，制定了基于MRI的DESH評分量表，認為該評分量表能有效地評估腦脊液分流術后的預后情況，較高的DESH評分對于術后神經功能癥狀的改善有著重要的預測價值。但是，該研究僅是DESH評分的首個研究，DESH的評分系統預測手術預后的準確性仍有待進一步研究。

腦脊液流體力學改變的研究

腦脊液(cerebrospinal fluid，CSF)是iNPH影像學研究的熱點，特別是在中腦導水管的腦脊液流速、流動方式等方面。以往的研究認為，CSF的產生、吸收障礙、流速和空間分布改變等均可能是iNPH的發病機制。Bradley等[14]首次利用相位對比MRI(phase contrast MRI，PC-MRI)報道了導水管CSF流空效應的增加與iNPH的良好的分流效應存在關系，并且使得CSF流速的定量研究成為現實。隨后，很多學者對中腦導水管多個參數進行分析，發現部分參數可以區分iNPH與其他疾病，甚至可用于預測手術預后。其中，導水管每搏量(aqueductal stroke volume，ASV)是最常被研究的參數之一。部分研究表明ASV有助于iNPH的診斷以及評估分流手術的選擇[15]。但亦有學者認為ASV不能反映顱內腦脊液搏動情況和臨床癥狀，僅反映導水管的面積和側腦室體積，且相關性不高[16]。有學者在ASV的基礎上，以顱腦-馬尾方向為正向，以馬尾-顱腦方向為逆向，提出凈導水管每搏量概念(正向每搏量與逆向每搏量之差)，發現大部分iNPH患者的凈ASV方向為逆向，并且大部分術后有反應者，術后逆向的凈ASV減少，甚至轉為正向[17]。國內學者則分別測量、計算心動周期的收縮期和舒張期的ASV和凈ASV，發現大部分患者收縮期及舒張期的凈流動方向均為逆向，而正常人多為正向，并發現iNPH患者在收縮期和舒張期均呈現CSF高動力學改變，CSF速度和容積均增加，并且舒張期上升的幅度大于收縮期[18]。Bradley等[19]對NPH的CSF流體力學進行了總結，認為CSF是隨著心動周期通過中腦導水管來回流動的，收縮期由于腦實質略增大及顱內血管擴張壓迫側腦室和三腦室，使得CSF向頭尾兩側流動，舒張期反之。當蛛網膜顆粒吸收CSF能力降低，腦室周圍的細胞外間隙和血管周圍的膠質淋巴系統的平行通道吸收腦脊液。而隨著年齡增大，深部腦白質會出現缺血、脫髓鞘改變，這種吸收功能會下降、甚至消失。iNPH表現為早期的良性腦外積水，中晚期深部白質缺血的雙重打擊的疾病。

除了對腦脊液流速、流動方向等方面研究外，CSF影像學研究還有其他切入點。DWI的擴散系數可作為反映水分子溫度的參數。有學者利用DWI測量iNPH側腦室的CSF的溫度時，發現iNPH患者在手術前后的CSF溫度均較正常人CSF高，說明iNPH患者腦的熱量平衡失調，認為DWI的熱量定量分析可作為iNPH診斷的輔助生物標志物[20]。國外學者對iNPH的CSF進行了十分廣泛研究，試圖從CSF角度尋找其發病機制和合適的參數用于評估病情及預測預后情況。

腦白質及神經纖維束病變的研究

在首次報道NPH時，Adams等[21]就認為側腦室擴大壓迫周圍神經傳導束可能是導致步態障礙的原因。隨著磁共振擴散張量成像(DTI)、擴散峰度成像(DKI)等反應腦白質微觀結構技術的應用，國外不少學者將多項新技術應用于神經纖維束與臨床癥狀關系的研究。

1.DTI、DKI的應用

DTI能很好地反映神經纖維束走向，對纖維束進行量化分析，其中部分各向異性(fractional anisotropy，FA)最為常用參數，反映軸突完整性。有研究利用相同方法對iNPH患者術后一年的腦白質變化進行分析，發現iNPH術后有反應者的側腦室和大腦側裂池之間的輻射冠的白質軸突完整性發生改變，術后無反應者則無該現象[22]。有學者測量腦脊液放液試驗(CSF tap test)前后的20個不同神經纖維束的多個DTI參數時，發現有反應者與無反應者在多個神經纖維束的DTI參數存在明顯差異，這與iNPH的腦白質微環境改變有關，認為DTI有助于預測臨床可疑iNPH患者的腦脊液放液試驗效果[23]。

DKI是DTI技術上的延伸，描繪組織內水分子擴散偏離正態分布量，反映細胞膜及細胞內復雜結構造成的非高斯特性，在iNPH亦有所應用。平均擴散峰度(mean kurtosis，MK)是DKI最常用的量化指標。相比于FA，MK優勢在于不依賴組織結構的空間方位，其大小取決于興趣區內組織的結構復雜程度，結構越復雜，MK越大。有學者測量多個興趣區的DKI的多個參數與iNPH認知功能進行比較，發現多個相同腦室區域的FA、MK大小與認知功能評估參數呈正相關，特別是額葉皮質下白質區域，并且MK的相關性優于FA[24]。盡管不少研究表明DTI、DKI對iNPH的診斷及預后評估有價值，但各個研究中所發現的iNPH患者纖維束病變區域不一，尚無公認的纖維束病變區域，有待進一步研究明確。

2.神經突方向離散度與密度成像的應用

除DTI、DKI常用的擴散成像之外， 神經突方向離散度與密度成像(Neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)作為近年來一種新的擴散磁共振成像技術，在iNPH中亦有所應用。NODDI相對于傳統的DTI和DKI，能夠區分細胞內、外空間，并且擴散方向上對于髓殼的形成，軸突破壞有獨特評估能力，可以更直接、準確反應腦組織的微結構。有研究利用該項新技術，發現iNPH患者的方向分散指數(orientation dispersion index，ODI)和細胞內體積分數(intra-cellular volume fraction，Vic)明顯低于正常人群，認為NODDI能對皮質脊髓束的突起狀況進行有效的評估，并且ODI對于診斷iNPH有臨床價值[25]。Kamiya等[26]利用NODDI和白質纖維束完整性兩個生物學模型，研究iNPH患者的手術前后皮質脊髓束的變化情況，發現iNPH術后的皮質脊髓束方向一致性增強趨于正常，而軸突密度的降低則保持不變，認為NODDI可以區分可逆性和不可逆性的腦白質微環境變化。

3.磁共振彈性成像應用

磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)是通過機械波在組織中的傳播，從而提供關于組織彈性的信息。以往常應用于腹部疾病研究中，近年來在腦部疾病研究有所應用。Freimann等[27]發現在iNPH患者中，反映MRE硬度的μ值和組織的機械屬性的α值均較對照組明顯降低，術后癥狀改善者α值逐漸升高趨于正常，這與腦組織間的空間網絡結構復雜性逐漸恢復有關系，但μ值仍處于有癥狀的低值，意味著腦實質的退行性改變不能恢復。有研究利用MRE技術測量腦實質多個興趣區的剛度值，發現大腦、枕部、頂葉的腦實質的剛度在iNPH患者中明顯增高，而腦室周圍的剛度則顯著性降低，且這種腦實質的彈性特征的改變可能與臨床癥狀有關；同時，時間剛度增加可能預示著手術的預后不佳[28]。iNPH病因可能與腦白質變性、彈性改變有關，MRE恰好能反映腦實質的硬度情況，預示著MRE在iNPH研究中有一定的前景。

腦血流灌注改變的研究

局部腦缺血與iNPH癥狀有著一定聯系。以往國外常用SPECT和PET顯示腦血流灌注，發現iNPH的臨床癥狀與額、顳葉腦血流量下降存在關系，并且分流有效的患者局部腦血流量升高。隨著MR灌注成像逐漸成熟，因其無輻射，可短期重復檢查，在iNPH研究中亦有所應用。以枕葉皮質作為內參，計算iNPH的MR動態磁敏感對比增強掃描中腦實質的相對腦血流量(relative cerebral blood flow，rCBF)發現，iNPH患者的基底節區、海馬、腦室周圍白質等部位rCBF明顯低于對照組，分流有反應的患者的內側額葉皮質rCBF較無反應患者高[29]。有研究利用非侵襲性的MRI動脈質子自旋標記(arterial spin-labeling，ASL)灌注成像，同樣發現iNPH患者的腦室周圍白質、基底節區腦血流量灌注減少，認知功能障礙與腦室周圍白質、腦橋、小腦的CBF存在關系[30]。

近年來，影像學在iNPH中的應用已不局限于顯示腦室擴大和排除腦萎縮及其他腦部疾病，而是進展為對發病機制、預測手術預后等方面研究。其中腦脊液流體力學、神經束的定量分析等方面逐漸成為iNPH影像學研究的熱點。并且越來越多研究表明iNPH在這些方面的改變有助于臨床對該疾病的診斷、治療和預后評價。盡管如此，這些影像學的檢查手段及結論尚未達成共識，大部分研究仍處于科研階段，尚未能在臨床廣泛應用，很多方面仍有待進一步深入研究。iNPH的形態學研究中DESH的影像表現不斷完善，特別是簡易的DESH評分量表有助于手術預后評價，可能更容易被臨床所采用。目前對于iNPH，無論是病因、發病機制，還是診斷、治療在我國都仍處于起步階段，相信通過對iNPH影像進展不斷深入了解，影像新技術將在臨床中得到廣泛應用，必將有助于iNPH的準確診斷和治療。