丁酸氯維地平有關物質的研究

胡春勇，何 雷，陳剛勝，魏 娜

(江蘇豪森藥業集團有限公司， 江蘇 連云港 222000)

丁酸氯維地平是英國阿斯利康公司研制的新型注射抗高血壓藥物，化學名4-(2,3-二氯苯基)-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸甲基(1-氧代丁氧基)甲基酯，目前該藥物已經上市，商品名為Cleviprex，該藥物具有起效快，消除快的特點，副作用小[1]。

本研究參考文獻[2-4]合成了三個丁酸氯維地平的有關物質，分別為4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸甲酯(有關物質1)，4-(2,3-二氯苯基)-2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸乙酯(有關物質2)和4-(2,3-二氯苯基)-5-甲氧羰基-2,6-二甲基尼克酸(有關物質3)，有關物質的化學結構經MS和1H NMR確認，這些有關物質是在合成丁酸氯維地平過程中的一些潛在雜質，對它們的研究對藥物的質量控制有積極意義。

1 儀器與試劑

Bruker AV500核磁共振儀對產物進行1H NMR表征，TMS為內標；Waters Q-Tof microTM四級桿-飛行時間質譜儀，安捷倫1260液相色譜儀。

原料A、原料B、3-氨基巴豆酸甲酯及3-氨基巴豆酸乙酯均購于連云港恒運醫藥科技有限公司，純度均大于98.5%，其他試劑均采購于國藥集團化學試劑有限公司。

2 實驗部分

2.1 丁酸氯維地平有關物質1的合成

將原料A(5g，18.3mmol)、3-氨基巴豆酸甲酯(1.9g，16.6mmol)和異丙醇(70mL)加入到250mL的反應瓶中，加熱至回流，反應過夜，冷卻反應液至室溫，減壓濃縮除去乙腈，剩余物用乙醇(25mL)重結晶，過濾，固體在40℃下真空干燥12h，得到淡黃色粉末1.8g，收率36%；HPLC：98.7%； ESI-MS(m/z):392.2[M+Na]+，1H NMR(400 MHz，DMSO):2.29(s,6H),3.60(s,6H),5.47(s,1H),5.87(br,1H),7.03～7.07(t,J=6.2,1H),7.22～7.24(d,J=7.2,1H),7.26～7.29(d,J=12,1H)。

2.2 丁酸氯維地平有關物質2的合成

將原料A(11.6g，42.5mmol)、3-氨基巴豆酸乙酯(5g，38.7mmol)和異丙醇(100mL)加入到250mL的反應瓶中，加熱至回流，反應6h后停止加熱，冷卻反應液至室溫，減壓濃縮掉溶劑，殘留物用異丙醚(50mL)重結晶，過濾，固體在40℃下真空干燥12h，得到白色物質5.6g，收率48.3%；HPLC：98.3%；ESI-MS(m/z):384.2[M+Na]+；1H NMR(400 MHz，DMSO) :1.16～1.19(t,J=6.0,3H),2.29(s,3H),2.30(s,3H), 3.61(s,3H),4.04～4.09(q,J=6.7,2H),5.47(s,1H),5.77(br,1H),7.04～7.08(t,J=4.1,1H),7.23～7.25(d,J=7.6,1H),7.29～7.31(d,J=7.6,1H)。

2.3 丁酸氯維地平有關物質3的合成

將原料B(5g，14mmol)、二氧六環(90mL)加入到250mL的反應瓶中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基對苯醌(3.8g，16.9mmol)，加入回流反應1.5h，冷氣反應液至室溫，過濾，濾餅用二氧六環洗滌，將濾液減壓濃縮，殘留物用甲醇(80mL)重結晶，在40℃條件下真空干燥12h得到淺黃色粉末3.1g，收率62%；HPLC：98.7%；ESI-MS(m/z):354.2[M+H]+；1H NMR(400 MHz，DMSO):2.54(s,3H),2.58(s,3H),3.49(s,3H),7.17～7.18(d,J=5.2,1H),7.39～7.42(t,J=6.2,1H),7.67～7.68(d,J=5.6,1H),13.3(br,1H)。