經肝動脈化療栓塞聯合射頻消融治療原發性肝細胞癌合并門靜脈癌栓的預后影響因素分析

肖金成，康鑫鑫，白淇文，李　靖

1.鄭州大學附屬腫瘤醫院微創介入科，河南 鄭州 450003；2.鄭州大學第一附屬醫院麻醉科，河南 鄭州 450052

原發性肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是常見的消化系統腫瘤之一，約30%的HCC患者確診時已合并門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）［1］，一旦HCC細胞侵襲門靜脈系統，極易導致癌細胞的肝內轉移播散和手術后腫瘤復發，嚴重影響患者預后［2］。目前HCC的眾多微創治療方法中，以經肝動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）最為常用。但在TACE治療中由于肝動脈被人為阻塞，若同時伴有門靜脈阻塞則可能加重肝組織供血不足，進而引起肝功能損害［3］，因此，目前的大部分指南將TACE視為合并PVTT的HCC患者的治療禁忌證。然而，在實際臨床工作中，大量合并不同程度PVTT的HCC患者仍在接受TACE治療，并取得了一定的療效［4］。此外，有部分研究顯示，TACE治療合并PVTT的HCC患者并非絕對禁忌證，而受患者肝功能、PVTT部位等因素的影響［5-6］。本研究回顧性分析107例患者的臨床資料及隨訪數據，旨在探究可能影響HCC合并PVTT患者TACE聯合射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療后生存期及腫瘤復發的相關因素，以期為臨床HCC治療方法的選擇提供參考。

1　資料和方法

1.1　一般資料

回顧性分析2011年1月1日—2013年12月31日于鄭州大學附屬腫瘤醫院確診為HCC合并PVTT并行TACE聯合RFA治療的157例患者的臨床資料。所有患者均符合《原發性肝癌診療規范（2011年版）》診斷標準，術前經CT、MRI檢查證實肝內存在腫瘤灶且門靜脈主干或主要分支內存在癌栓，并經術中穿刺活檢病理確診。患者均為初次診斷或術后復發，不愿接受手術或不能耐受手術，同時臨床資料、實驗室檢驗資料及隨訪資料完整。排除隨訪資料不完整，合并有肝性腦病、難治性腹腔積液、消化道出血、凝血功能障礙的患者，以及術前曾行手術切除或氬氦刀冷凍治療、行肝移植術、病理診斷為肉瘤、混合細胞性HCC、膽管細胞癌的患者。所有治療均在患者知情同意下進行，并簽署知情同意書。

1.2　治療方法

所有患者均先行TACE治療，2~3周后行RFA。患者于術前接受包括血常規、肝腎功能、影像學及甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）在內的常規檢查，結合腫瘤位置、形態、大小及數量確定治療方案。TACE術：采用Seldinger技術對股動脈進行穿刺，在數字減影血管造影透視下將導管選擇性置入腫瘤供血動脈內，再將化療藥物（注射用洛鉑50 mg/m2，海南長安國際制藥有限公司；氟尿苷0.5~1.0 g/m2，浙江海正藥業股份有限公司；同時根據腫瘤體積及腫瘤術中栓塞情況酌情使用注射用鹽酸吡柔比星20~40 mg/m2，浙江海正藥業股份有限公司）與栓塞劑碘化油（5~25 mL，具體劑量根據腫瘤大小、血供豐富程度、患者體表面積和肝功能情況而定）在數字減影血管造影透視下經導管緩慢注入供血動脈內進行栓塞，栓塞結束后，再次行肝動脈造影，評估栓塞程度及肝動脈其他分支的血流情況。術后進行保肝、鎮痛等對癥治療。RFA患者在接受治療前保持空腹4~6 h，全憑靜脈麻醉，CT定位，確定穿刺點、進針方向及角度，將射頻電極針由定位點刺入腫瘤中心，確認位置無誤后打開電極針開始RFA治療，治療時溫度控制在95 ℃以上（小于110 ℃）。當瘤體直徑在3 cm以下，治療時間控制在5 min左右；瘤體直徑在3~4 cm，治療時間控制在10 min左右；瘤體直徑在5 cm以上，治療時間控制在15 min左右。對于較大的腫瘤采用一次定位多點穿刺技術治療。術中密切觀察患者的生命體征，避免嚴重并發癥的發生。治療結束后，退針時進行針道燒灼止血，用創可貼保護創口，術后常規應用止血藥及抗生素3 d。

1.3　檢測指標及隨訪

對患者的原始病案及術后隨訪數據進行回顧性整理和分析。統計患者的人口學資料，包括性別、年齡、吸煙史及飲酒史等；實驗室指標包括術前AFP、丙氨酸轉氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）及白蛋白（albumin，ALB）水平；臨床資料包括肝功能Child Pugh分級、腫瘤數量、腫瘤大小、門靜脈癌栓部位、肝硬化和肝炎史。通過電話、郵件及門診等方式對患者的生存期進行隨訪，記錄腫瘤復發或轉移及患者死亡的時間。生存期的計算以患者行AFP治療日和死亡日分別作為起點和終點。在截止隨訪時未出現復發轉移或死亡，以最后1次隨訪時間為截尾日期，本研究隨訪截至2016年12月31日，隨訪時間范圍為3~72個月。

1.4　統計學處理

采用Stata及R軟件進行統計學分析，正態分布的計量資料數據用x±s表示，非正態分布的計量資料以中位數（Q1-Q3）表示，計數資料用例數（率）表示。首先對各項可能因素進行單因素分析，對其中差異有統計學意義的因素再采用多因素Cox回歸模型進行分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2.1　研究對象的基本資料

研究納入的157例患者的基本資料見表1。

表1　157例患者的一般情況Tab. 1　Baseline characteristics of the 157 patients

2.2　TACE聯合RFA治療HCC合并PVTT患者預后影響因素的單因素分析

分析TACE聯合RFA治療HCC合并PVTT患者3年生存及復發轉移風險相關影響因素結果顯示，治療前AFP、ALT、AST、ALB水平，癌栓部位，肝功能Child Pugh分級，腫瘤數目及腫瘤直徑為患者3年生存率的主要影響因素，其中，ALB水平為保護性因素，其余為危險因素；腫瘤復發轉移的主要影響因素有性別，肝硬化病史，治療前AFP、ALT、AST、ALB水平，癌栓部位，肝功能Child Pugh分級，腫瘤數目及腫瘤直徑，其中女性和ALB水平為保護性因素，其余為危險因素（表2）。

表2　HCC合并PVTT患者3年生存及復發轉移風險相關因素分析Tab. 2　Risk factors of 3-year survival and recurrence and metastasis in HCC patients with PVTT

2.3　TACE聯合RFA治療HCC合并PVTT患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析

對單因素分析中差異有統計學意義的指標進行多因素Cox回歸分析。結果顯示，在調整和控制年齡、性別、腫瘤數目及直徑的前提下，術前AFP、ALT、AST、ALB水平，癌栓部位及肝功能Child Pugh分級為影響患者治療后3年生存的獨立因素，其中血清ALB水平為保護性因素，其余為危險因素；血清ALB水平同樣為降低腫瘤復發轉移風險的保護性因素，而術前AFP、ALT、AST水平及癌栓部位為腫瘤復發轉移的獨立危險因素（表3）。

表3　HCC合并PVTT患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析Tab. 3　Multivariate Cox regression analysis of the prognostic factors in HCC patients with PVTT

3　討　論

PVTT是腫瘤局部播散與遠處轉移的啟動點，對腫瘤細胞的肝內播散性轉移、肝硬化及食管靜脈曲張起促進作用，若未經治療，HCC合并PVTT患者的平均生存時間只有2.7~4.0個月［7］。有研究表明，對于失去外科手術機會的中晚期HCC患者，TACE聯合RFA能夠更加有效地提高腫瘤完全壞死率和抑制局部復發，改善患者的生存狀態，其腫瘤反應和短期生存率優于任何一種單一的治療方式［8］。雖然既往研究認為，當癌栓位于主干或一級分支內時，是TACE及RFA治療的禁忌證。但近年來隨著技術的完善，RFA也開始應用于PVTT患者的治療［9］。有臨床研究發現，TACE并非HCC合并PVTT的絕對禁忌，其療效受腫瘤侵犯程度、腫瘤形態及肝功能等多重因素的影響［10］。因此，充分探究TACE聯合RFA治療HCC合并PVTT預后影響因素，對于更好地選擇其適應證、提高治療效果都有著積極意義，同時也有利于醫患之間的溝通，避免不必要的醫療糾紛。本研究回顧性分析了157例HCC合并PVTT患者行TACE聯合RFA治療的臨床資料，這部分患者6個月、1年和3年生存率分別為58.0%、40.8%和29.9%，3年腫瘤轉移復發率為83.7%，與文獻中報道結果相類似［7］，提示納入資料能夠反映該患者群體疾病發展趨勢，所得結果可靠。

既往有關HCC患者TACE術后生存及復發危險因素的研究結果顯示，AFP、Child Pugh分級、總膽紅素及合并門靜脈側支循環是影響生存時間的獨立危險因素，腫瘤大小、腫瘤數目、腫瘤包膜情況、血管侵犯、分化程度、肝纖維化以及術前AFP和AST水平等是影響HCC復發的獨立危險因素［11-12］。本研究多因素分析結果顯示，在調整和控制性別、年齡、腫瘤數量及直徑等混雜因素的情況下，發現術前AFP、ALT及AST水平為患者3年生存的獨立危險因素，AFP、AST水平為腫瘤復發轉移的獨立危險因素，與既往研究結果相一致；另外，肝功能Child Pugh分級是反應肝功能儲備的重要指標，雖然RFA是微創手術，但還是難免對肝臟造成一定損傷，需要相對較好的儲備功能進行修復，有研究表明，肝功能B級和C級的患者預后明顯差于肝功能A級患者［13］。本研究多因素分析結果顯示，同樣接受TACE聯合RFA治療后，肝功能B級患者3年內死亡的風險是肝功能A級患者的2.35倍，提示臨床實踐中對肝功能較差者選擇RFA治療時需慎重，或應在改善其肝功能后再行RFA治療。有文獻報道，TACE治療分支PVTT療效優于主干PVTT［14］。本研究中，門脈癌栓發生于左支91例，右支55例，主干4例，混合7例，Cox回歸分析結果顯示，混合PVTT患者預后最差，其3年內死亡風險是分支PVTT患者的3.46倍，腫瘤復發轉移風險是分支PVTT患者的3.77倍；主干PVTT患者3年內死亡風險是分支PVTT患者的3.18倍，腫瘤復發轉移風險是分支PVTT患者的3.68倍。

另外，較高的血清ALB水平也是HCC患者術后3年生存和降低腫瘤轉移復發風險的保護性因素，分析原因可能為血清ALB由肝臟合成，其濃度能夠反應肝臟功能水平，且ALB在維持血液膠體滲透壓、體內代謝物質運輸及營養等方面起著很重要的作用，并影響患者對抗疾病的能力［15］。

綜上所述，TACE聯合RFA是治療HCC合并PVTT的重要手段，其預后受到多種因素的影響，在對患者進行治療前通過相關因素評價可以更好地選擇治療的適應證，并對患者的預后進行評價，提高HCC治療水平。另外，本研究也存在以下不足：為單中心、回顧性研究，樣本量小，有存在選擇性偏倚的風險，因此仍需大樣本隊列研究進行驗證。

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水稻根表鐵膜中鐵和砷、鐵和鎘的相關性分析（圖2）表明，早稻和晚稻根表鐵膜鐵和鎘（如晚稻，R2=0.993，P=0.0030）、鐵和砷（如晚稻R2=0.995，P=0.0024）之間都具有顯著相關性，鐵膜鐵是水稻根際環境中控制鎘砷行為的重要因素（Qiao et al.，2018）。但施加零價鐵對水稻吸收鎘的影響較輕微，這可能是由于零價鐵在氧化過程中易于在其表面形成鐵氧化物而將其包裹住，反應活性因而相應降低所致。

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