機械取栓和靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床效果

高　凡,陳　晨,韓建峰*

(1西安交通大學第一附屬醫院臨床研究中心,西安　710061;2西安交通大學第一附屬醫院神經內科;*通訊作者,E-mail:hanjianfeng-xjtu@163.com)

隨著經濟水平的不斷發展,人口老齡化程度加重以及人們生活習慣和飲食結構的改變,腦梗死的發病率呈逐年上升的趨勢,已成為我國第一致殘以及第一致死病因,給患者及家庭帶來極大的生理和經濟負擔,嚴重影響了人們的生活質量[1,2]。對于急性腦梗死,國際指南推薦的治療方案是:除符合條件患者4.5 h內靜脈溶栓外,在癥狀起始6 h內大動脈閉塞所致前循環急性卒中患者實施機械取栓治療[3]。國外擁有先進的影像技術,在考慮行機械取栓治療之前,能夠應用多模態無創影像診斷是否存在顱內血管閉塞。而在國內,2015國際指南出現之前,大部分發病6 h內符合溶栓指征的患者均接受溶栓治療,國際指南推出后,如果獲得基線血管影像資料,包括計算機斷層掃描攝影(CT)或者計算機斷層攝影血管造影術(CTA),并且美國國立衛生院卒中量表評分(NIHSS)在3 h內9分,6 h內7分可以預示存在大血管閉塞,直接對患者行機械取栓術不再進行靜脈溶栓[4]。

2015年發表于國際最具影響力醫學期刊新英格蘭的5個隨機對照試驗表明,機械取栓聯合靜脈溶栓在治療大動脈閉塞所致大腦前循環卒中的患者時,其臨床效果優于單純的靜脈溶栓[5-9]。然而目前國內外針對單純機械取栓與單純靜脈溶栓相對比的研究依然有限。本次研究的主要目的是:在不采取干預措施的國內真實醫療環境中,對比基線資料相對均衡的溶栓與取栓兩組患者,治療后短期療效、安全性以及住院醫療費用的差異性,進一步證實是否機械取栓相比靜脈溶栓更具有優勢。

1　對象與方法

1.1　研究對象

選取西安交通大學第一附屬醫院2013-05～2016-10入住神經內科的腦梗死患者作為研究人群。納入標準:①符合WHO診斷急性腦梗死的診斷標準,年齡18-80歲;②患者接受靜脈溶栓或者機械取栓治療。排除標準:①近3個月有頭顱外傷史或近2周內進行腦部等外科手術;②嚴重肺、肝腎功能不全;③近3個月有腦梗死史;④發病時伴有癲癇發作;⑤按照年齡、入院時NIHSS評分對機械取栓和溶栓患者進行匹配,排除不符合匹配條件的溶栓患者。

靜脈溶栓組患者接受以下治療:根據患者體重按照0.9 mg/kg計算需給予的rt-PA總量,總劑量的10%先從靜脈推入,剩余劑量在隨后60 min持續靜脈滴注。輸注結束后,以0.9%生理鹽水100 ml沖管。溶栓后24 h復查頭顱CT,排除出血后給予口服阿司匹林300 mg,1次/d。機械取栓組患者接受如下治療:采用1%利多卡因10 ml局部浸潤麻醉。用Sedingger技術穿刺右側股動脈,置入6F動脈鞘,給予肝素3 000 U靜脈注射,在導絲引導下送入6F導引導管,將導引導管頭端送至病變動脈(椎動脈或頸動脈),造影顯示動脈狹窄部位、程度、側支代償情況。在Raodmap下,用Silver-speed-14微導絲導引Rebar18微導管支架輸送系統,將Rebar導管頭端送過血栓部位。造影顯示閉塞血管遠端血流恢復,從Rebar內送入Solitaire AB支架(4-20 mm),回撤Rebar,釋放支架,8 min后將支架撤出體外,檢查取出的血栓。同時回抽導引導管內血液30 ml。再次造影顯示取栓后圖像,明確有無脫落血栓堵塞遠端或其他血管。拔除動脈鞘,血管閉合器止血,包扎穿刺點,術后復查CT有無顱內出血。

該研究方案在西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會審核通過,由于是回顧性研究,患者知情同意經過倫理委員會申請已經獲得豁免,研究過程中患者所有隱私信息均已隱藏。

1.2　臨床資料收集

1.2.1基礎信息收集39例研究對象基線資料,包括性別、年齡、心血管危險因素(吸煙史、飲酒史、高血壓史、糖尿病史、高脂血癥、心肌梗死、心房纖顫、冠心病、腦卒中病史)、腦梗TOAST分型、梗死部位、入院時格拉斯哥昏迷評分(GCS)和NIHSS評分以及入院24 h內測量的血壓、體溫及實驗室檢驗(空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇等檢查結果)。血樣采集均在患者入院后立即進行,使用一款自動生化分析儀(型號:BJ-G188,日立,日本)。

1.2.2臨床結局利用患者臨床表現,影像學檢查結果和電子病歷共同收集如下臨床結局指標:①患者3個月后預后情況:采用改良RANKIN量表(mRS)對患者病發3個月后進行評分,評價患者康復期功能殘疾水平。mRS評分為0-1分代表預后優,0-2分代表預后良好,mRS評分為3-6分,代表預后較差[10];②患者急性期神經功能恢復情況:采用NIHSS評分,計算發病24 h與發病之初NIHSS評分變化。NIHSS降低≥8分,代表神經功能改善良好;NIHSS降低<8分,代表神經功能改善較差[11];③癥狀性顱內出血:發病24 h內影像學檢查顯示顱內出血并且NIHSS評分在發病后7 d內升高大于4分或者顱內出血導致死亡[12,13];④身體其他部位出血:入院7 d內顱外出血;⑤腦實質血腫:患者接受溶栓或者取栓之后,影像學顯示腦實質血腫;⑥院內死亡;⑦住院期間醫療開銷:通過電子病歷收集因腦梗在神經內科住院期間的醫療費用。

1.3　統計學方法

數據采用SPSS 19.0統計學軟件進行處理。計量資料先進行正態性檢驗,符合正態分布的指標用均數±標準差來表示,不符合正態分布的指標用中位數(四分位間距)表示。計數資料用例數(百分比)表示。兩組間計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗,計量資料(均為非正態分布)采用Wilcoxon秩和檢驗進行統計分析。研究機械取栓相比靜脈溶栓是否在并發癥發生率、住院死亡率以及術后短期神經功能改善方面具有優勢,采用單因素和多因素Logistic回歸分析,多因素Logistic回歸中校正的變量包含年齡、入院時NIHSS評分。

2　結果

2.1　機械取栓與靜脈溶栓患者臨床基線資料描述

西安交通大學第一附屬醫院2013-05～2016-10入住神經內科的腦梗死患者共計7 153人,其中采用傳統抗血小板、調脂治療的患者7 041名,剩余112名患者中,4名行機械取栓和靜脈溶栓聯合治療,26名行機械取栓術,8名行動脈溶栓治療,74名行靜脈溶栓治療。按年齡、NIHSS評分將靜脈溶栓患者與機械取栓患者進行匹配,接受靜脈溶栓治療的13名患者與接受機械取栓治療的26名患者入組本次研究。

將采用機械取栓和靜脈溶栓患者入院時臨床基礎資料進行統計學分析。機械取栓患者患有高脂血癥比例(50.0%)低于靜脈溶栓患者(84.6%),總膽固醇水平低于靜脈溶栓患者[3.8(3.4-4.4)vs4.4(4.1-5.3)],差異均具有統計學意義(P<0.05)。兩組患者在年齡、性別、梗死部位、TOAST分型、入院時GCS評分、入院時NIHSS評分、血管疾病危險因素等方面均未發現明顯差異(見表1)。

2.2　機械取栓與靜脈溶栓患者治療后臨床結局比較

與靜脈溶栓患者相比,機械取栓組患者術后身體其他部位出血比例明顯降低(46.2%vs3.8%,P=0.001),治療90 d后mRS 0-1分的比例明顯高于靜脈溶栓組患者(P=0.025)。除此以外,機械取栓組患者入院平均總開銷(94 094.4元)高于靜脈溶栓組患者(27 649.7元),平均每日醫療費用也高于靜脈溶栓組(P<0.001)。兩組患者在癥狀性顱內出血、腦實質血腫、住院死亡發生率、治療后24 h NIHSS變化≥8分、90天后mRS評分0-2、住院第一天之后的醫療費用方面均未發現顯著差異(P>0.05,見表2)。

2.3　機械取栓治療效果的單因素與多因素Logistic回歸分析

經過單因素Logistic回歸分析可以發現,機械取栓與靜脈溶栓相比,前者可以明顯減少身體其他部位出血的發生,OR值為0.047(0.005-0.455),但在減少顱內出血、降低發病24 h后的NIHSS評分及發病90 d后的mRS評分等方面,卻未顯示出其優勢所在。從OR值上來看,機械取栓也有降低顱內出血的趨勢,但是差異未顯示統計學意義(見表3)。在校正年齡和入院時NIHSS評分后,多因素Logistic分析顯示機械取栓能減少身體其他部位出血,OR值為0.018(0.001-0.500),在減少顱內出血、降低發病24 h后的NIHSS評分及發病90 d后的mRS評分等方面,機械取栓較靜脈溶栓仍未顯示出顯著優勢(見表4)。

表1機械取栓患者與靜脈溶栓患者一般資料和實驗室檢查結果比較

Table1Comparisonofgeneralclinicaldataandlaboratoryresultsbetweenmechanicalthrombectomypatientsandintravenousthrombolysispatients

　　　　　研究因素機械取栓(n=26)靜脈溶栓(n=13)P研究對象　年齡(歲)685(53-78)　66(58-69)0404　男性[例(%)]15(577)　7(538)　0819頸內動脈閉塞或大腦中動脈閉塞[例(%)]22(846)　12(923)　　0498TOAST分類[例(%)]0761　大動脈粥樣硬化11(423)　7(538)　　心源性腦栓塞13(500)　6(462)　　其他類型2(77)　0(0)　　　血管疾病危險因素[例(%)]　吸煙史8(308)　6(462)　0345　飲酒史7(269)　3(231)　0795　高血壓史20(769)　8(615)　0314　糖尿病史13(50．0)　6(462)　0821　高脂血癥13(50．0)　11(846)　　0036　心肌梗死5(192)　1(77)　　0346　心房纖顫12(462)　8(615)　0365　冠心病8(308)　4(308)　1000　腦卒中病史5(192)　2(154)　0768入院時　體溫(℃)366(362-368)364(36-365)0111　收縮壓(mmHg)1445(130-164)　　　139(130-169)0917　舒張壓(mmHg)825(75-100)　　80(69-98)0512　入院GCS評分8(7-13)　13(9-14)　0102　發病到入院時間(h)3(2-4)　　　3(3-35)0649　入院到治療時間(h)1(05-2)　05(05-1)　0091　入院時NIHSS19(13-24)　　15(15-18)0519術前使用阿司匹林或氯吡格雷[例(%)]2(77)　　　4(308)　0060實驗室檢查結果　空腹血糖(mmol/L)69(57-88)　　74(59-95)0697　糖化血紅蛋白(%)56(55-63)　　61(56-62)0322　總膽固醇(mmol/L)38(34-44)　　44(41-53)0037

3　討論

本次回顧性隊列研究對急性腦梗死患者單純機械取栓和單純靜脈溶栓兩組治療方式的效果進行了較為全面的對比,結果顯示機械取栓術后身體其他部位出血率相比靜脈溶栓較低,術后90 d患者功能恢復情況較好,mRS 0-1分的患者比例明顯高于靜脈溶栓組,功能恢復和安全性上均有優于靜脈溶栓的趨勢。

表2機械取栓患者與靜脈溶栓患者治療后臨床結局比較

Table2Comparisonofclinicaloutcomesbetweenmechanicalthrombectomypatientsandintravenousthrombolysispatients

　　　　　臨床結局機械取栓(n=26)靜脈溶栓(n=13)P癥狀性顱內出血[例(%)]5(192)5(385)0195腦實質血腫[例(%)]5(192)2(154)0768身體其他部位的出血[例(%)]1(38)　6(462)0001住院死亡[例(%)]2(77)　1(77)　1000治療后24hNIHSS變化≥8分[例(%)]8(308)2(154)030090d后mRS[例(%)]　mRS0-2分12(462)　4(308)0357　mRS0-1分8(308)0(0)　　　0025住院時間(天)95(4-13)　　12(11-15)0113入院總醫療費用(元)940944(552029-1317723)276497(206469-540757)<0001入院第一天之后醫療費用(元)291586(185591-551820)　218710(150469-246757)0356平均每日醫療費用(元)102434(67562-219184)　　21241(17680-58834)　<0001

表3機械取栓治療效果的單因素Logistic回歸分析

Table3UnivariateLogisticregressionanalysisfortheeffectofmechanicalthrombectomy

　　　臨床結局OR(95%CI)并發癥　癥狀性顱內出血0381(0086-1679)　身體其他部位的出血0047(0005-0455)臨床療效　治療后24hNIHSS變化≥8分　2444(0437-13671)　治療后90dmRS0-2分1928(0472-7880)

表4機械取栓治療效果的多因素Logistic回歸分析

Table4MultivariateLogisticregressionanalysisfortheeffectofmechanicalthrombectomy

　　　臨床結局OR(95%CI)?并發癥　癥狀性顱內出血0383(0082-1788)　身體其他部位的出血0018(0001-0500)臨床療效　治療后24hNIHSS變化≥8分　2313(0401-13351)　治療后90dmRS0-2分2183(0505-9444)

*校正年齡和入院時NIHSS評分

關于急性腦梗死的治療,國際指南一直推薦在發病4.5 h內沒有溶栓禁忌證的患者使用阿替普酶進行溶栓治療,但伴隨著介入手術治療的發展和五個國際大型隨機對照試驗結果的發布,機械取栓逐漸成為急性腦梗死患者治療的新選擇[14]。然而在5項國際隨機對照試驗中,機械取栓治療前均有采取靜脈溶栓治療,對于急性腦梗死患者發病后直接采用機械取栓術研究報道并不廣泛,治療效果仍然存在爭議。Broeg-Morvay等[14]對單純機械取栓和機械取栓聯合靜脈溶栓兩組患者進行了觀察對比,發現在出血比例上單純機械取栓低于聯合治療組,與本次研究相似,但是并未發現mRS分數上面的差異。Coutinho等[12]也將單純機械取栓與聯合治療急性腦梗死患者的效果進行了對比,不僅在死亡、短時間內NIHSS分數變化上沒有發現差異,出血發生率和治療90 d后mRS評分上的差異也沒有統計學意義。國內田宇等[15]對動靜脈聯合溶栓與機械取栓進行了對比研究,發現機械取栓組癥狀改善較早,且遠期預后較好,這與本研究中機械取栓組在發病后24 h NIHSS改善明顯相一致。在本醫院,神經內科臨床專家通常的臨床決策是通過CT/CTA及入院時NIHSS評分來判斷患者病情,如果推斷患者有大血管閉塞,直接進行機械取栓。本次研究將單純機械取栓與單純靜脈溶栓治療效果進行對比,不同于以往的國內外研究,結果發現直接機械取栓對于大血管閉塞的急性腦卒中患者,與靜脈溶栓相比,急性期出血風險較小,遠期預后改善較好,為機械取栓治療效果提供了新的理論依據。

阿替普酶作為一種內源性的酶,可以在無纖維蛋白的條件下局部作用于血栓部位,激活纖溶酶原,從而快速溶解血栓。因此,阿替普酶具有較強的局部溶栓作用,然而由于溶栓作用所造成的出血性并發癥也不容忽視[15]。機械取栓術所使用的Solitaire AB是可以完全回收的自膨式支架,通過支架釋放再回收,牽拉血栓取出,能夠迅速恢復血液流動,不會損傷內膜,降低血管痙攣的發生率[17]。不僅避免了靜脈溶栓帶來的出血高風險,并且可控制血栓再次形成,有助于改善神經功能恢復,提高患者生活質量[18],這也是在本次研究中發現機械取栓相比靜脈溶栓有較低的出血發生率和更好的功能恢復的原因所在。

本次研究除了觀察臨床療效和并發癥以外,還對急性腦梗死患者入院后的醫療費用進行了分析。機械取栓患者入院總的醫療費用較靜脈溶栓患者高,但是第1天之后(術后)的費用兩組相差不大,可能是因為介入治療采用的Solitaire裝置以及手術費用高,因此兩組患者醫療費用差異主要存在于入院后接受治療的第1天。但是在2016年已有首篇報告機械取栓與靜脈溶栓醫療費用的英文文章發表于醫學經濟學雜志,其中報告了機械取栓相比溶栓治療,出院后長期的護理費用遠低于靜脈溶栓[19]。

本研究亦存在局限性。第一,研究為回顧性分析,研究者無法為收集數據進行事前計劃,數據質量沒有嚴格控制,未來將開展前瞻性研究,在臨床設計、資料采集及研究實施中采取更嚴格的控制,對于提高證據等級、證實機械取栓的優越性更有意義。第二,研究存在混雜因素,盡管在多因素Logistic回歸當中,我們對年齡和入院時NIHSS評分進行了校正,但是仍有很多潛在的混雜因素未考慮,例如心血管的多種風險因素。第三,研究為單中心研究,研究樣本量小。在我院采用機械取栓和動靜脈溶栓的患者僅112例,其中采用機械取栓治療的患者26例,經年齡、入院時NIHSS匹配后,只有13例靜脈溶栓患者匹配成功。樣本量小可能難以發現機械取栓相比靜脈溶栓潛在的優勢性,也造成無法對更多的混雜因素進行校正,并且Logistic回歸中95%可信區間較寬,結果不穩定。在表2單因素分析中,本研究已經發現機械取栓相比靜脈溶栓90 d后預后改善的患者比例更多,身體其他部位出血的發生率小,未來將擴大樣本量進一步證實該結果。

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