血塞通軟膠囊聯合比索洛爾治療2型糖尿病合并左室舒張功能減退的療效及對血液流變學、血小板參數的影響

操炎慶，嚴　宇，錢立軍

(新華醫療集團新華醫院，安徽 淮南 232052)

糖尿病是臨床最常見的危害人類身體健康的內分泌疾病，亦是臨床最常見的心血管疾病獨立危險因素。糖尿病能夠引起多種靶器官損害(心、腎、腦等)，有25.5%～55.4%糖尿病患者可伴有不同程度的心臟結構和功能的異常，其中以左室舒張功能減退(或不全)最為常見[1-2]。而左室舒張功能減退與患者運動耐力降低以及患者遠期死亡率呈正相關，亦是心血管不良事件的獨立預測因子[3]。因此，合并有左室舒張功能減退的糖尿病患者亦被認為是心血管疾病高危群體，如何對此類患者進行早期干預治療，改善患者左室舒張功能，提高患者運動耐力已經受到臨床的高度關注。比索洛爾作為一種高選擇性β受體阻滯劑，具有良好的心臟保護效應，但單用該藥治療心功能不全不能完全獲得滿意的效果[4]。近些年，隨著中醫藥理論的發展完善，在西醫基礎上采用中藥制劑治療糖尿病以及各種心血管疾病逐漸受到臨床醫師的青睞。本研究觀察了血塞通軟膠囊聯合比索洛爾治療2型糖尿病合并左室舒張功能減退的療效及對血液流變學、血小板參數的影響，現將結果報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院2014年6月—2016年12月收治的130例2型糖尿病合并左室舒張功能減退患者為研究對象，2型糖尿病診斷符合中華醫學會糖尿病學分會制定的《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]相關標準；左室舒張功能減退診斷參照中華醫學會心血管病學分會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]：多普勒超聲心動圖指標E波峰值流速/A波峰值流速(E/A)<1，且左室射血分數正常(>50%)。患者均簽署知情同意書。排除1型糖尿病患者，嚴重的肝、腎功能不全者，妊娠期及哺乳期患者，惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、心包疾病、各類心肌病、血液系統疾病、感染性疾病者。將130例患者隨機分為2組：觀察組65例，男39例，女26例；年齡48～68(55.2±6.8)歲；糖尿病病程5～10(6.0±1.2)年。對照組65例，男40例，女25例；年齡48～69(55.7±8.0)歲；糖尿病病程4～11(6.3±1.0)年。2組一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均給予常規治療，包括低鹽低脂低糖飲食，控制相關危險因素(戒煙戒酒、調整血糖、血脂、血壓)，給予鹽酸二甲雙胍(500 mg/次，3次/d)控制血糖，如血糖控制不滿意，則給予胰島素皮下注射治療。對照組在以上治療基礎上給予富馬酸比索洛爾(德國默克公司生產)2.5 mg/d口服，每周調整1次劑量(增加2.5 mg)，最大劑量為10 mg/d，治療時注意監測心率，如果心率<55次/min，則適量減量；觀察組在對照組基礎上給予血塞通軟膠囊(昆明圣火制藥)口服，2粒/次，3次/d。2組療程均為12周。

1.3觀察指標

1.3.1血糖指標觀察2組治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c) 和胰島素抵抗指數(HOMA-IR)水平。

1.3.2心電圖、血清學及多普勒超聲心動圖相關指標記錄2組治療前后心電圖、血清學及多普勒超聲心動圖相關指標變化情況，包括心電圖T波峰-T波末間期(Tp-Te)、校正的Tp-Te間期(Tp-Tec)，檢測由24 h動態心電圖檢查(Holter)確定(采用康泰公司生產的TCL4000型的動態心電圖分析儀)；采用化學發光免疫分析法檢測血清BNP水平；采用飛利浦IE33型心臟超聲診斷儀檢測舒張功能相關指標：E波峰值流速/A波峰值流速(E/A)、E峰減速時間(EDT)、左室容舒張時間(IVRT)，E波峰值流速與舒張早期二尖瓣環運動速度(E’)比值(E/E’)。

1.3.3運動耐力治療前后采用6 min步行試驗(6MWT)評定患者的運動耐力，參照指南[7]并結合相關文獻[8]確定患者6MWD 分級標準，I級(運動耐力基本正常)：6MWD≥400 m；J級(輕度運動耐力受損)：6MWD為325～399.9 m；K級(中度運動耐力受損)：6MWD為250～324.9 m；L級(重度運動耐力受損)：6MWD<250 m。

1.3.4血液流變學及血小板參數治療前后檢測患者血液流變學及血小板參數相關指標，血液流變學指標包括全血黏度(高、中、低切)、血漿黏度及紅細胞聚集指數，采用國產PrecilLBY-N7500B全自動血液流變學分析儀檢測；血小板參數包括血小板壓積(PCT)、血小板大細胞比率(P-LCR)、血小板分布寬度(PDW)、比血小板平均體積(MPV)，采用日本Sysmex XT-1800i全自動血球分析儀檢測。

2　結　　果

2.12組治療前后血糖相關指標比較治療后2組FPG、2hPG、HbA1c和HOMA-IR均顯著改善(P均<0.05)，觀察組改善情況均優于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1　2組治療前后血糖相關指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后心電指標、血清BNP、多普勒超聲心動圖指標比較治療后2組心電圖中Tp-Te、Tp-Tec，血清BNP，多普勒超聲心動圖指標E/A、IVRT、EDT、E/E’均顯著改善(P均<0.05)，觀察組改善情況均優于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后心電指標、血清BNP、多普勒超聲心動圖指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后6MWT比較治療后2組6MWT分級、6MWT距離均有顯著改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優于對照組(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后6MWT比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后血液流變學相關指標比較治療后觀察組全血黏度(高、中、低切)、血漿黏度及紅細胞聚集指數均顯著降低(P均<0.05)，而對照組則無顯著變化(P均>0.05)，觀察組上述指標均低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后血液流變學相關指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05

2.52組治療前后血小板參數相關指標比較觀察組治療后血小板參數如Plt、PCT、PDW、MPV、P-LCR均顯著改善(P均<0.05)，而對照組則無顯著變化(P均>0.05)，觀察組上述指標均顯著優于對照組(P均<0.05)。見表5。

表5　2組治療前后血小板參數相關指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3　討　　論

相關研究表明，左室舒張功能減退或不全是2 型糖尿病心臟受損的早期表現[1-2]。左室舒張能力是反映心功能的較為敏感的指標，由于糖尿病患者長期的血糖代謝異常，大量糖代謝毒性物質、氧自由基等能夠直接損傷心臟組織(表現為心肌纖維化、左室重構、心肌凋亡，電生理異常等)，其發生常早于左室收縮功能受損[9-10]。目前，評價左室功能減退或不全的常用手段為心電學、血清學以及多普勒超聲心動圖等檢查。心電圖中Tp-Te、Tp-Tec反映了心室除極、復極的電生理過程，由于糖代謝紊亂引起的心肌纖維化，導致心肌電生理異常，引起Tp-Te、Tp-Tec顯著增高，造成左室壁舒張功能不協調性，引起舒張功能降低[11]。血清BNP則是一種評價心臟功能的常用的神經內分泌標記物，與收縮性心力衰竭患者心功能密切相關；但是BNP在早期左室舒張功能降低的患者中亦有一定程度的升高，且與反映左室舒張功能指標的A/E呈現負相關[12]。多普勒超聲心動圖檢查則是最重要的直接評價心功能狀態的手段[13]，E/A、IVRT、EDT、E/E’是常用的指標，其中前者為金標準，后三者則為敏感性較高的輔助指標。由于糖尿病造成的心肌纖維化，左室重構以及電生理異常，引起室壁僵硬，左室順應性減低，左室收縮后松弛能力降低，左室充盈功能降低，充盈時間減少，導致E/A、IVRT、EDT顯著降低，E/E’顯著增高[14]。隨著糖尿病的發展，心肌損傷程度及左室舒張功能的不斷降低，患者重要臟器可出現一定程度的供血供氧不足，可對運動耐力產生不利影響。6MWD是美國胸科協會2002年制定的評估心肺功能及運動耐力的工具，是一種簡便的檢查手段，廣泛應用在臨床當中。既往6MWD多應用于心力衰竭患者的心功能分級以及運動耐力，近些年6MWD已經逐漸應用在評價射血分數正常的心力衰竭患者運動耐力及左室舒張功能、糖尿病運動干預效果的評價當中[8，15]。

相關研究表明，2型糖尿病患者由于糖脂代謝紊亂、炎性反應、氧化應激、血管內皮細胞功能受損等常表現出一定程度的高凝狀態(血栓前狀態)[16-17]，表現為血小板激活，黏附聚集功能增強，紅細胞變形能力減弱，內源性凝血功能激活，血液黏稠度顯著增高，導致微循環障礙，加重心肌細胞缺血損傷，還能夠加重心臟后負荷，引起舒張功能不全[18]。全血黏度(高、中、低切)、血漿黏度及紅細胞聚集指數是最常見的反映機體血液流變學的指標，亦是反映機體微循環功能的重要參數。Plt、PCT、PDW、MPV、P-LCR均是重要的血小板參數，當血小板激活后，其活化功能增強，加之炎性反應刺激造血系統釋放大量體積較大的新生血小板，可出現一系列異常變化[17]。

比索洛爾是一種高選擇性β受體阻滯劑，具有減慢心率和減慢心肌耗氧量，減輕心肌收縮力以及心臟后負荷，抑制交感神經活性，提高左室順應性，對抗兒茶酚胺類活性物質對心臟的直接毒性的作用。既往關于比索洛爾治療的報道主要體現在其干預收縮性心力衰竭(LVEF<50%)方面，在改善心衰患者左室收縮功能，縮小左室內徑，緩解臨床癥狀(胸悶、氣短、水腫)，提高遠期預后，降低病死率方面具有重要價值。近些年的研究報道顯示，比索洛爾在改善左室舒張功能不全方面亦具有重要作用，尤其在改善伴有糖尿病的心血管疾病等高危患者預后方面發揮了關鍵作用[19-20]。且作為一種高選擇性β受體阻滯劑，不會增加糖脂代謝紊亂紊亂程度，還能夠通過抑制交感神經活性，保護胰島細胞，改善胰島素抵抗。比索洛爾改善左室舒張功能的機制可能包括[4，19]：①減慢心率，改善左室順應性，增強舒張期松弛，延長左室充盈時間；②降低收縮壓，減輕心臟后負荷，改善心肌耗氧量，提高心臟的力學性能；③阻斷交感神經活性，改善心肌缺血，抑制心肌細胞內該超載，提高左室舒縮的協調性，此外，還能夠通過阻斷兒茶酚胺的釋放，促進心室除極、復極電生理恢復平衡，加速心肌去極化不均一性，提高心臟舒縮的一致性；④阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活，抑制心室重構，改善左室舒張的不協調性。

中醫學認為糖尿病屬于“消渴病”的范疇，但依據其機體病理生理特點，認為“氣虛血滯，瘀血內阻”是其基本病機。現代中醫學家亦指出，糖尿病患者機體糖代謝毒物蓄積，引起血液運行不暢，血瘀阻絡，引起臟器供血受損。而瘀血阻滯反之可加重機體氣血氣運行障礙，降低能量代謝分解效率，導致糖脂堆積，加重病情。由此可見“瘀血癥”是其發病以及靶器官損傷的重要環節。鑒于以上中醫理論，本研究采用了血塞通軟膠囊治療，該藥的主要活性成分為三七總皂苷，具有顯著通脈舒絡、活血化瘀功效。現代藥理學研究顯示，三七總皂苷能夠通過抑制腎臟炎性因子，調節炎性反應，顯著改善糖尿病大鼠的胰島素抵抗，增加胰島素敏感性；還能夠擴張血管，增加組織血供，降低心臟后負荷，減少心肌耗氧量，減輕氧自由基對心肌細胞的脂質過氧化損傷，具有顯著的心臟保護效應[21]。動物實驗顯示，三七總皂苷還能夠抑制炎性反應，保護血管內皮細胞功能，減輕心肌缺血-再灌注損傷，減輕心肌梗死后大鼠心臟內Ⅰ、Ⅲ型膠原表達，抑制心肌纖維及左室重構[22]。此外，三七總皂苷還能夠抑制血小板激活，降低血漿纖維蛋白原含量及血液黏稠度，改善血液流變學及微循環[23]。

本研究結果顯示，2組治療后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、心電指標、血清BNP、多普勒超聲心動圖指標、6MWT均顯著改善，且觀察組改善情況優于對照組；觀察組治療后的血液流變學及血小板參數均有顯著改善，對照組則無顯著變化，觀察組上述指標改善情況均優于對照組。提示比索洛爾聯合血塞通軟膠囊能夠發揮協同作用，取長補短，能夠顯著顯著改善患者糖代謝異常及左室舒張功能，提高運動耐力，其機制可能與降低血液黏稠度，改善血流動力學，抑制血小板激活有關。

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