滇藥龍血竭對冠脈介入術后再狹窄的防治展望

張學婭　饒宇東　張穎　楊昆蓉?周豪?倪偉

【摘要】術后支架內再狹窄（ISR）增加患者痛苦及經濟負擔，因此ISR的防治具有研究意義。抗ISR的藥物研究開發，依然是目前經皮冠狀動脈介入治療（PCI）研究中的核心問題。滇藥龍血竭（DB）是一味傳統名貴中藥，被譽為“活血圣藥”。現代藥理研究表明，DB具有抗炎，鎮痛，改善微循環，抗氧化，降脂降糖等藥理活性，與抗ISR藥物活性具有契合點，在預防ISR方面可能具有應用前景。

【關鍵詞】龍血竭；冠心病；PCI術后再狹窄

【中圖分類號】R541.4 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.4..02

經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病（coronary heart disease，CHD），尤其是急性心肌梗塞的主要方法，其有效挽救了大量CHD患者的生命。但術后支架內再狹窄（in-stent restenosis，ISR）卻制約了該技術在臨床上的推廣及運用。研究報道，術后3-6月內靶血管再狹窄高達30-50%，即使在藥物洗脫支架應用后，仍有5-10%的再狹窄率[1]。狹窄后再次手術增加患者痛苦及經濟負擔，因此再狹窄的防治仍然具有重要意義。對ISR的研究已成為冠狀動脈介入與基礎醫學領域的熱點[2]。抗ISR的藥物研究開發，依然是目前PCI研究中的核心問題[3]。

ISR的發生機制目前認為是多因素參與的結果。多數學者認為：ISR是一個損傷反應后新生內膜增殖與血管重構的過程，其中血管內皮細胞的損傷及炎癥反應是ISR的啟動因素，血管平滑肌細胞的過度增殖與遷移，血管新生內膜的過度增生是其形成的中心環節，并且血栓形成也起一定作用[4]。可以說，血管內皮細胞損傷是ISR的始動環節，而炎性體在介導這一過程中起著重要作用[5]。因此，理想的抗ISR藥物應當滿足以下三個條件：具有抑制血管內膜細胞增生作用，良好的抗炎作用，高度內皮保護活性[3]。目前已經成功開發并進入臨床使用的雷帕霉素及紫杉醇等藥物涂架展示出了良好抗ISR前景，也為研制新的抗ISR展示了研究方向[3]。而滇藥龍血竭（Dragons Blood，DB）的藥理作用涵蓋上述藥物的特性，具備抗ISR的三個條件，并兼備降糖降脂，抑菌鎮痛等作用，具有進一步研究意義。

血竭是傳統名貴中藥，是棕櫚科植物麒麟竭果實和藤莖中的樹脂。其性味甘、溫、咸、平，具有活血化瘀，消腫止痛，收斂止血之功效。《本草綱目》記載：“麒麟竭，木之脂液，如人之膏血，其味甘咸而走血，蓋手足厥陰藥也。肝與心包皆主血故爾。”1972年我國著名植物學家蔡希陶先生在云南首次發現了能夠提供血竭的植物資源龍舌蘭科劍葉龍血樹，其后在廣西也發現了該龍血樹資源，因此定名為“龍血竭”（DB）。其主要含有黃酮類、皂苷類、酚類、有機酸、酯類、多糖和揮發油等成分。DB用于治療心血管疾病療效確切，具有降低心肌耗氧量，增加冠脈血流量，降低血粘度，抑制血栓形成，保護心肌，改善心肌損傷，防治心律失常等作用[6]。DB具有抗炎鎮痛，改善微循環，抗氧化，降脂降糖等藥理活性，與抗ISR藥物活性具有契合點。

1 抗炎鎮痛作用

炎癥反應是導致動脈粥樣硬化發生的重要因素，也是ISR 發生的重要機制，并且炎癥反應程度又與新生內膜增生程度明顯相關。因此抗炎治療是ISR防治的重要手段。現代研究表明，血竭具有抗炎作用的同時，還具有較好的鎮痛作用。陳林芳等人的研究表明，血竭對小鼠二甲苯引起的耳廓腫脹有抑制作用，對大鼠肉芽腫模型有抗炎作用[7]。陳素等采用小鼠熱板實驗、冰醋酸致小鼠扭體實驗和二甲苯致小鼠耳腫脹實驗，發現DB及其總黃酮具有顯著的抗炎鎮痛作用[8]。他們還發現，DB及其總黃酮能顯著提高小鼠熱刺激痛閾，減少冰醋酸致小鼠扭體反應，降低神經干動作電位幅值，延長不應期，減慢傳導速度，說明DB及其總黃酮具有顯著的鎮痛作用，DB總黃酮應是DB鎮痛的主要有效部位。該實驗還表明，納洛酮拮抗實驗中納洛酮不影響DB總黃酮對小鼠熱刺激痛閾的提高，提示DB的鎮痛機制與阿片受體無關。

2 對血管平滑肌細胞增殖的作用

ISR形成的晚期主要是血管壁中層大量纖維組織增生引起的血管重構。血管的重構包括負性重構和正性重構，ISR是由負性重構引起的[2]。研究表明，DB具有促進組織修復作用。例如：DB凝膠劑對小鼠創傷模型具有明顯組織修復作用[9]。DB軟膏制劑具有促進大鼠急性皮膚創傷愈合的作用，且創傷愈合時間與龍血竭多酚性成分含量有關。DB促進組織修復的作用機制可能與血管細胞增殖相關。張憲發等研究表明，DB可以明顯刺激創面TGF-β1的表達，促進ESCs的增殖分化，有利于創面的再上皮化；還可以促進P物質的表達，通過調節創傷組織神經肽的途徑促進創面愈合。林洪瑞等研究表明，DB能通過提高表皮細胞生長因子和血管內皮生長因子，促進血管新生及改善血液供應，從而提高大鼠隨意皮瓣的成活率[10]。DB在小鼠觸須創面愈合過程中具有祛淤生肌，促進血管內皮生長因子表達的作用。這些研究表明，DB能夠促進血管平滑肌細胞增殖的作用，但尚不能證明，是促進血管的正性重構還是負性重構。而抗ISR是血管的正性重構，因此，DB是否具備細胞增殖的雙向調節作用尚需進一步深入研究。

3 微循環的改善作用

冠脈支架植入術后血栓的形成是導致ISR形成的機制之一。因此，抗凝治療在急性冠脈綜合征治療策略中起著重要作用。抗血栓治療對手術后預防ISR具有重要意義。血竭被譽為“活血圣藥”，兼具活血化瘀，止血收斂的作用。現代研究表明，DB具有抗凝、改善微循環、止血的作用。DB中的主要成分龍血素A能夠抑制大鼠體內、體外血栓的形成，延長大鼠的體外凝血時間，降低大鼠全血粘度、血漿粘度、紅細胞壓積和纖維蛋白原含量，對血小板的聚集有顯著的抑制作用。DB能改善慢性血瘀證兔模型的血液流變學特性，調節一氧化氮與內皮素平衡。辛念等通過對血瘀模型大鼠血小板粘附、聚集、釋放功能的影響實驗，證明血竭具有明顯的抑制血栓形成作用，并能部分改善血小板功能。向金蓮等用家兔和小鼠對血竭原粉進行活血、止血作用研究，發現血竭能明顯縮短小鼠的出血時間和凝血時間，對血小板聚集有明顯的抑制作用，具有活血和止血的雙向調節作用。

4 抗氧化作用

炎癥反應導致氧自由基大量產生引發氧化反應，進一步加重炎癥反應與血管內皮損傷。現代研究表明，DB具有抗氧化作用。王笑宇等發現，DB中的主要成分龍血素A能夠顯著抑制大鼠心肌細胞凋亡，并可增強內源性抗氧化酶SOD活性并且降低丙二醛（MDA）含量。DB可以通過影響Bcl-2從而達到抑制細胞凋亡的作用。師梅梅等研究表明，DB膠囊能夠清除DPPH、O2-·和·OH自由基，具有一定的還原能力，并且可以有效抑制Fe2+誘導的脂質過氧化反應和β-胡蘿卜素/亞油酸的自氧化，具有明顯的體外抗氧化活性。

5 改善血脂代謝

血膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度升高是再狹窄的獨立危險因素。因此降低冠脈介入手術患者血脂水平對ISR防治具有重要意義。朱名毅等對高脂模型大鼠進行血竭干預，發現血竭具有調節高脂血癥大鼠的脂代謝，降低血脂的作用。張汝學等通過觀察血竭對糖尿病大鼠模型血竭總膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白膽固醇的作用，發現血竭具有一定的降脂作用。血竭降血脂的機制研究發現，血竭提取物可通過改善斑塊內部成分來穩定易損斑塊，其機理與調節血脂、抑制清道夫受體CD36mRNA的表達有關。

6 降糖作用

胰島素依賴型糖尿病是支架置入術后ISR發生的獨立危險因素，這可能是由于胰島素抵抗致內皮功能不全并導致平滑肌細胞增殖，造成冠狀動脈內膜增生，導致ISR的發生。張汝學等通過觀察血竭對糖尿病大鼠模型血糖的作用，發現血竭具有明顯的降糖作用。劉培培等研究表明，DB提取物對正常小鼠血糖無明顯影響，但能夠降低糖尿病模型小鼠的血糖，其降糖作用可能與具有較強的a-葡萄糖苷酶的抑制活性及促進胰島素分泌的作用有關。

7 抗感染作用

冠脈介入手術是一種侵入性手術，因此控制感染是創面處理的重要部分。DB本身是由龍血樹等植物的分泌是為了抵抗機械損傷，抗微生物侵染所產生的一種應繼續防御反應的產物，因此，DB具有抗菌，抗病毒，抗真菌活性。研究表明，DB和蜘蛛香聯合用藥后，對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌和白色念珠菌，均具有良好的協同抗菌作用。體外實驗證明，血竭提取物對近平滑念珠菌和須癬毛癬菌等真菌均有抑制作用。

8 展 望

DB是一味名貴傳統中藥，已經在我國滇南及廣西得到了有效種植，改變了我國過去全部依賴于進口的被動境況。如何開發和利用好這些珍貴藥材對發展我國植物類藥物具有重要意義。DB在藥物活性成分，藥理研究等方面已經取得很大研究進展。臨床上，DB已經廣泛運用于心血管疾病，痔瘡，婦科，外科手術，糖尿病，壓瘡等疾病的治療。急性和長期毒性實驗表明，DB是低毒物質，不會對機體產生不良影響。因此，基于DB具有抗炎、鎮痛、改善微循環、抗氧化、降脂降糖等藥理活性，與抗ISR藥物活性具有契合點，我們認為滇藥DB在預防ISR方面可能具有應用前景。

參考文獻

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本文編輯：李 豆