急性痛風的免疫學發病機制研究進展

原菁蔓 高惠英

（1.山西醫科大學第二臨床醫學院，山西太原 030001；2.山西醫科大學第二醫院風濕免疫科，山西太原 030001）

痛風為“王者之病”或“病中之王”，早在公元前460—370年希波克拉底就有記載，近年來其發病更為廣泛和頻繁，研究其發病機制并對痛風急性發作的預防刻不容緩。

目前，高尿酸血癥被認為是痛風發作的主要誘因，根據2017年揚泰共識，我國高尿酸血癥相關疾病診療多學科共識專家組將高尿酸血癥定義為男性或女性血清尿酸水平高于420μmol/L（7mg/dl）[1]。過去認為，持續的高尿酸血癥增加單鈉尿酸鹽結晶（Monosodium urate，MSU）形成的風險，而尿酸鹽結晶的形成與沉積是痛風發作的關鍵環節，它是痛風炎性介質產生的始動因素，從而導致痛風性關節炎及痛風石形成。

然而，有研究通過隨訪223例無癥狀高尿酸血癥5年后，發現其中僅18.83%最終發展為痛風；同樣地，血尿酸正常的患者并不能排除痛風的診斷，可見痛風的發病機制復雜多樣，并非尿酸鹽結晶形成的單一因素可解釋。那么，痛風的發生、發展與哪些因素有關呢？本文對急性痛風的最新免疫學發病機制研究進展進行綜述。

痛風急性發作離不開免疫細胞的參與，組織中參與的炎性反應細胞主要包括T淋巴細胞、巨噬細胞、B淋巴細胞、嗜中性粒細胞和漿細胞等。參與炎性反應的免疫分子包括NOD樣受體家族、NLRP3炎癥小體、Toll樣受體及各種細胞因子；此外，硫酸軟骨素及關節滑液中蛋白也介導急性痛風的發生。

1 免疫細胞在痛風急性發作中的作用

1.1 T淋巴細胞

外周血CD4+T細胞亞群可分化為輔助性T細胞（helper T cell，Th）1，Th2，Th17及調節性 T 細胞（regulatory T，Treg cells），其中Th17和Treg細胞被認為與許多自身免疫性疾病發病均有相關。例如，在類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）患者中，有研究表明Th17細胞相對數量升高與RA的發病密切相關，也有研究表明外周血Treg細胞減少會增加RA的發病風險。不僅如此，研究認為這些細胞與痛風的發病也密切相關。2016年楊虹等人比較這痛風及健康人外周血Th17和調節性T細胞的比例，發現急性期痛風患者外周血中Th17細胞增多且伴隨調節性T細胞減少，表明Th17細胞/調節性T細胞比例失衡在痛風急性發作過程中具有重要的作用[2]。然而有實驗表明，IL-17在急性痛風期及痛風間歇期較無關節炎的對照組降低，因此，Th17細胞和IL-17在痛風的炎癥過程中所起到的作用還有待進一步研究[3]。

1.2 中性粒細胞

中性粒細胞是白細胞中數量最多的一種，具有很強的驅化及吞噬作用，對病原體進行殺傷和清除。在痛風急性發生過程中，尿酸鹽結晶也可以激活局部免疫細胞中的免疫球蛋白，從而導致中性粒細胞的快速聚集，此時同時伴隨著痛風急性發作期間劇痛的臨床表現。MSU刺激中性粒細胞形成一種特殊的結構，稱為中性粒細胞胞外殺菌網絡（neutrophil extracellular traps，NETs）。它是由組蛋白、顆粒蛋白和解聚的DNA構成的三維網狀結構。研究表明，NETs可捕獲并局限中性粒細胞釋放的炎性因子，快速減弱炎性反應。這也許可以解釋急性痛風性關節炎可自發迅速緩解的臨床表現。

1.3 單核細胞/巨噬細胞

趨化因子是具有吸引白細胞移行到感染部位的一些低分子量的蛋白質，血清單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）為其中一種。近來有研究發現，在血清尿酸水平升高的患者中，血清單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和CD14+單核細胞與正常對照組相比升高，這些結果也發現于痛風間歇期、無癥狀高尿酸血癥、急性和慢性痛風病史的患者中。它表明，血清尿酸升高可能在全身炎癥反應中起到了一定的作用。還有研究表明，高尿酸血癥患者（伴有或不伴有痛風）血清趨化因子CCL2水平升高導致循環中CD14 +單核細胞增多，表明血清尿酸在調節單核細胞運輸和功能中扮演者重要的作用，并且可能在痛風急性發作中尤為重要。巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一類具有獨特結構的多效免疫調節細胞因子，是單核細胞/巨噬細胞上游的活化因子，對IL-1b的產生起到至關重要的作用，對痛風急性發作也產生了重要的影響。

1.4 B淋巴細胞/漿細胞

有研究發現痛風急性發作患者的血清GLOB明顯高于高尿酸血癥和健康受試免疫球蛋白者，表明B淋巴細胞在痛風急性發作期被激活，產生GLOB介導疾病進程，提示適應性免疫也參與了痛風急性發作的過程，并且可能是其發病機制之一。

2 免疫分子在痛風急性發作中的作用

MSU與巨噬細胞相互作用激活NOD樣受體家族（NODlike receptor family），NLRP3（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3）炎癥小體，進而產生一系列炎癥因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α等；而有研究表明，僅暴露于MSU晶體的單核細胞/巨噬細胞誘導IL-8的釋放，而不誘導IL-1β的釋放。IL-1β的產生需要同時存在來自患有炎性關節炎患者的滑膜和MSU晶體，非炎性關節炎（例如骨關節炎）患者的滑膜，不影響IL-1β的產生。

趨化因子是由小分子的細胞因子樣蛋白構成的超家族，CXC趨化因子是這個家族中的重要成員，其在炎癥反應以及損傷修復中發揮重要作用。IL-8是嗜中性粒細胞趨化性細胞因子，是CXC趨化因子之一。IL-8促進表達特定CXC受體CXCR1和CXCR2的嗜中性粒細胞的聚集和活化。最近已經證明，急性痛風發作時，IL-8在嗜中性粒細胞的聚集過程中扮演者重要的角色。在CXCR2敲除小鼠和抗IL-8抗體治療的小鼠中發現，MSU晶體誘導的急性炎癥嗜中性粒細胞聚集減弱。由此證明，CXC趨化因子同樣在急性痛風的發作過程中起著重要的作用。

如 前 所 述，Toll樣 受 體（Toll 1ike receptors，TLRs）是固有免疫系統中一類重要的模式識別受體（pattern recogniton receptors，PRRs），產生相應的炎癥及免疫應答反應。Toll樣受體可介導NLRP3炎癥小體的產生，如Toll樣受體2以及長鏈游離脂肪酸、Toll樣受體4介導炎性介質及IL-1的產生。MSU被TLR4識別并激活其信號通路，最終誘導IL-1β信使RNA（mRNA）的表達，從而導致機體出現急性炎癥反應。

嘌呤受體P2X配體門控離子通道7（purinergic receptor P2X，ligand-gatedion channel 7，P2X7）受體（P2X7R）是對二價陽離子有較強選擇性的ATP門控的離子通道，參與細胞信號轉導，介導細胞毒性作用，活化并誘導宿主細胞凋亡。P2X7受體和三磷酸腺苷（ATP）受體是IL-1加工和釋放的關鍵因素，ATP激活的P2X7R是NLRP3炎癥細胞激活的最有力的刺激之一。因此，P2X7受體信號傳導導致IL-1成熟和釋放的機制可能參與痛風的發病機制。還有研究表明，P2X7R基因多態性通過改變ATP與P2X7R的結合和P2XR7離子通道功能和孔隙形成而影響IL-1β的成熟和分泌。因此，可以推測，P2X7R的基因多態性引起免疫細胞功能障礙，可能導致痛風的發生。

3 總結

痛風的急性發作受多種免疫因素影響，高尿酸血癥與痛風急性發作之間存在免疫橋梁，NOD樣受體和TOLL樣受體參與晶體誘導的急性炎癥，刺激產生NLRP3炎癥小體。炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α、C5a、G-CSF、IFN-c、IL-17、IL-37及NETs等均介導痛風的發生發展。痛風的發病機制極其復雜，目前尚不能解釋只有小部分高尿酸血癥的患者最終發展為痛風的原因；雖然痛風發病率在逐年增加，但降尿酸治療仍不能完全控制痛風的急性發作，有些痛風急性發作的患者血尿酸水平并不高。免疫反應錯綜復雜，免疫細胞、免疫分子及內環境之間相互作用，因此，高尿酸血癥與痛風發生發展的免疫機制還有待進一步探討和研究。